非转移性去势抵抗性前列腺癌 阿帕他胺

前列腺癌（prostatecancer，PC）是泌尿外科医生最关注、最具有挑战性的泌尿系统肿瘤之一。当非转移性PC的患者开始雄激素剥夺治疗（ADT）后，几乎所有患者均会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[1]。发展成CRPC后又被划分为非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）两个阶段。

今天我们重点来谈谈NM-CRPC，是指药物去势或手术去势后出现前列腺特异性抗原（PSA）进展，且通过传统影像学检查未发现远处转移病灶的PC，长期以来一直被认为是发展为mCRPC最高风险的临床阶段[2]。

患者一旦从NM-CRPC阶段进入mCRPC阶段，总生存期（OS）会变得非常有限。2013年欧洲的一项研究中指出，mCRPC患者预期生存时间小于19个月[3]。

如果把mCRPC比作猛兽，那NM-CRPC就是猛兽来袭，也就是说处于NM-CRPC阶段的患者也很危险。据统计[4]，NM-CRPC阶段的患者年进展比例为34%，全因死亡风险上升至16%。

所以，NM-CRPC阶段的治疗就显得非常关键，流行病学模型显示在NM-CRPC阶段对患者进行干预可延缓其进展为mCRPC，从而降低mCRPC发病率和死亡率[5]。

11月7日，在第二十六届全国泌尿外科学术会议（CUA2019）前夕，众多国内外泌尿肿瘤专家齐聚美丽的珠江河畔-广州，参加阿帕他胺中国上市会，以“诸神破晓，NM-CRPC最强狙击战前瞻”为主题，就NM-CRPC的诊断和治疗紧迫性问题进行了深入的探讨。来自浙江大学医学院附属第一医院金百冶教授主持了整场讨论环节。

加强随访/检查可以提高NM-CRPC诊断率

基于SPARTAN，患者从NM-CRPC阶段进入mCRPC阶段，一般需要16.2个月[6]，其实给了临床医生足够的时间去及时发现NM-CRPC患者，并去积极治疗这些患者。但根据前列腺癌临床数据库(PC-Follow)一项样本调查显示，中国的NM-CRPC/mCRPC比例仅为14.3%，这也反映出我国NM-CRPC诊断率严重偏低，而大部分患者还是难以逃脱转移的厄运。

为什么会导致这一现象？通过改变临床哪些行为可以提高NM-CRPC诊断率呢?来自中山大学附属第三医院的高新教授和北京大学第一医院的龚侃教授基于临床现状分别表述了自己的观点。

高新教授表示：“目前来说，临床NM-CRPC诊断确实偏低，主要归结于3个原因。首先大部分医生比较忙，疏于回访患者的检查；其次是患者不规范随防，如果不及时随诊，很容易复发；最后是患者筛查的项目不到位，对于持续ADT治疗患者，指南建议每3个月进行PSA检测，有助于规范诊断CRPC，对于PSA＞2ng/ml时随即行影像学检测（骨扫描ECT等），还有血清睾酮的检查等，如果这些项目检查不到位，很可能会漏诊NM-CRPC阶段的患者。”

龚侃教授则表示：“在过去，我们对PC的理解比较粗糙和表面化，单纯内分泌的治疗可以贯穿始终，包打天下。但随着我们对PC认识的不断深入，才发现这个疾病并不是我们想象得那么简单。其实在PC的整个发展过程中，可以细分到各个阶段，我们应该针对不同阶段的PC给予不同的治疗，从而改善患者预后，提高患者的整体生活质量。这也就解释了NM-CRPC诊断率偏低的原因，因为医生以往对NM-NRPC的意识不够，造成患者随访、检查不到位，如果按照规范化的步骤走，相信NM-NRPC诊断率会逐渐提高，同时针对这期的患者，用有效的武器去改善患者的预后。”

推广前列腺癌分阶理念，对患者收益很大

有研究数据显示，新诊断的PC患者，各临床阶段每年发生进展的患者比例为5%，全因死亡风险也为5%；当疾病进展到NM-CRPC阶段后，各临床阶段每年发生进展的患者比例为34%，全因死亡风险升高到16%；而当疾病发展到mCRPC阶段后，每年发生进展的患者会高达74%，全因死亡率达到56%。

也就是说，NM-CRPC在PC各疾病阶段年疾病进展风险及年全因死亡风险位居第二位，仅次于mCRPC。那如何让我们泌尿科医生认识并关注这一问题呢？来自南昌大学第一附属医院的孙庭教授和郑州大学第一附属医院的魏金星教授基于PC的年疾病进展风险和死亡风险分别表述了自己的观点。

孙庭教授：“我觉得这个话题很好，因为整个PC分为很多阶段，如果我们对每一个PC阶段有清晰的认识，患者的获益将会扩大。而NM-CRPC阶段是一个非常关键的阶段，因为患者一旦进入mCRPC，患者的进展速度和死亡风险将大大增加，患者5年生存率不会超过5%，所以阻断患者从NM-CRPC进入mCRPC至关重要。国际几项大型多中心研究也提供足够多的证据证明，对于NM-CRPC阶段的患者尽早介入，而且使用新型有效的内分泌治疗药物如阿帕他胺片，可以极大地延缓转移的风险，显著提高患者的OS。”

魏金星教授：“mCRPC和NM-CRPC过去区分地并不太清楚，因为患者到了这2个阶段，医生都很无奈，缺乏标准优选治疗方案，而且治疗方法差不多，但现在阿帕他胺给处于NM-CRPC患者治疗提供了新的有效方法，所以在泌尿科医生，甚至患者中间推广NM-CRPC这个概念、推广分期治疗的理念非常有益，这会对患者带来更大的好处。”

延缓转移发生，是NM-CRPC患者的治疗目标

患者从NM-CRPC阶段进入mCRPC阶段，平均16.2个月[5]，对于患者本身来说，这个时间是非常短暂的，因为患者一旦进入M-CRPC，5年生存率明显下降。

所以NM-CRPC患者治疗目标已经很明确，来自四川大学华西医院的李响教授和重庆医科大学附属第一医院的苟欣教授基于NM-CRPC患者治疗目标分别表述了自己的观点。

李响教授：“对于NM-CRPC阶段的患者来讲，首要目标是推迟转移的时间，而且这个目标也有了新的突破，因为患者使用阿帕他胺药物治疗后，可以延缓患者进入mCRPC阶段，从而提高患者的OS。”

苟欣教授：“很多临床医生对于NM-CRPC的关注，主要是基于阿帕他胺推出以后，才对NM-CRPC的概念有了进一步的认识。那么对这部分患者的治疗目标，就是要阻止患者尽快进入致命的骨转移期，也就是延长NM-CRPC的转移时间。总的说来，就是让患者活得更好，活得更长。”

阿帕他胺开创NM-CRPC治疗新纪元

既往传统抗雄药物等治疗对于延缓NM-CRPC患者病情进展获益甚微，直到以阿帕他胺为代表的新一代抗雄药物得到国际指南推荐后，才开创了NM-CRPC治疗的新纪元，那对于阿帕他胺这个新药，患者可以得到哪些方面的获益呢？来自中国人民解放军陆军特色医学中心的江军教授和河北医科大学第四医院的张爱莉教授基于阿帕他胺的治疗效果分别表述了自己的观点。

江军教授：“对于NM-CRPC，我们之前没有太关注，自从阿帕他胺这个新药问世以后，给了我们治疗的时间窗。有临床数据表明，使用阿帕他胺治疗后NM-CRPC患者发生远处转移或死亡的风险降低72%[8]，这就有希望改善患者生存，让NM-CRPC患者不要转移或者延缓转移，我想这就是我们现在治疗最重要的一个目标。我们临床医生也要加强患者随访，并筛选出这样的患者，让他们获益。”