阿帕他胺非转移性去势抵抗性前列腺癌

世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国，前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。虽然中国前列腺癌的发病率低于欧美国家，但近年来呈现显著上升趋势，且比欧美发达国家增长更为迅速，目前，前列腺癌已成为我国男性泌尿生殖系最常见的恶性肿瘤[1]。

几乎所有的前列腺癌最终都会对雄激素剥夺治疗（ADT）产生抵抗，转变为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。如果进入到CRPC的阶段，疾病会迅速进展。更不幸的是，一旦再发生远处转移，病情会更急剧地进展，患者的生存时间将会明显缩短。与无骨转移的前列腺癌患者相比，骨转移的患者的五年生存率明显下降。没有转移的患者的五年生存率可以达到56%，有转移的话，仅仅3%不到。

魔兽入侵：NM-CRPC

NM-CRPC的诊疗形势严峻、不容乐观

作为泌尿系统的恶性肿瘤，前列腺癌现已成为威胁中国男性健康的重要“杀手”。非转移前列腺癌患者接受ADT后，发展成CRPC的平均时间约为19个月。患者一旦进入去势抵抗阶段，如不及时干预，癌细胞就可能远处转移至前列腺以外的器官和部位，严重威胁患者生命。高旭教授表示，有90%的CRPC患者即将发生转移[3]。

据高旭教授介绍，新诊断的前列腺癌患者，各临床阶段每年发生进展的患者比例为5%，全因死亡风险也为5%；当疾病进展到NM-CRPC阶段后，各临床阶段每年发生进展的患者比例为34%，全因死亡风险升高到16%；而当疾病发展到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段后，每年发生进展的患者会高达74%，全因死亡率达到56%[4]。

各阶段前列腺癌患者疾病进展与死亡风险比例

可见，CRPC患者疾病进展迅速，越早诊断并治疗患者获益越大。高旭教授强调，临床上要注意鉴别出具有NM-CRPC高危转移风险的人群。相关国际指南界定PSADT（PSA倍增时间）≤10个月为具有高危转移风险的NM-CRPC患者（这类患者骨转移的风险增加12倍，死亡风险增加4倍）[5]。利用PSADT可以有效地筛选出高危NM-CRPC患者。

此外，规范的随访有助于早期识别NM-CRPC。对于持续进行ADT的患者，指南建议每3个月进行PSA检测，以加强对侵袭性疾病的检测，同时有助于在转移发生之前识别出NM-CRPC[6]。

高旭教授指出，及时在NM-CRPC阶段进行干预治疗，延缓患者进入预后最差的mCRPC临床阶段的时间，是解决NM-CRPC转移突破口。

近年来，NM-CRPC的药物治疗越来越成为泌尿科医生和肿瘤科医生关注的焦点。既往无论单纯ADT治疗，还是ADT联合传统抗雄药物（如比卡鲁胺等）或加量等传统二线内分泌方案，PSA缓解率仅14%-44%，且缓解持续时间不到6个月，并不能满足大部分患者的治疗需求。这类治疗副作用较大，患者长期使用后具有部分激动特性，患者收益甚微[7]。随着治疗药物、治疗策略越来越多，寻找NM-CRPC的最佳药物治疗方案也是临床的迫切需求。

勇士诞生：AR抑制剂

NM-CRPC新的希望

雄激素受体（AR）信号通路再激活是CRPC进展的关键驱动因素。外源性雄激素生成和AR过表达促进了CRPC疾病的演变，通过使用AR抑制剂可以抑制CRPC的进展。

伍俊妍教授表示，延缓转移的发生是NM-CRPC的治疗目标，而AR强效抑制正是NM-CRPC治疗的关键。

新一代非甾体AR抑制剂阿帕他胺的诞生有望打破这种困境。伍俊妍教授介绍，新型选择性AR抑制剂阿帕他胺可以通过竞争性结合AR，抑制AR活化；并阻止AR复合物进入细胞核，抑制活化AR的核转运；抑制AR与DNA的结合，阻断AR介导的基因转录。三重“关卡”，阻断AR信号通路活化[8]。

阿帕他胺与AR结合的亲和力比比卡鲁胺高7-10倍*

体外研究显示，阿帕他胺与AR结合的亲和力比比卡鲁胺高7-10倍，与比卡鲁胺/恩扎卢胺相比，阿帕他胺与雄激素的结合能力更强，在较低剂量下有更强的抗肿瘤活性。此外，在相同肿瘤内的药物水平或相同治疗效果情况下，阿帕他胺的稳态药物水平比恩扎卢胺低2-4倍，同时阿帕他胺的肿瘤组织浓度更高，意味着有更好的疗效[9]。

为了评价阿帕他胺在高危NM-CRPC患者中的活性和安全性，在有益的临床前结果基础上，研究者开展了临床Ⅰ期和Ⅱ期研究。

在Ⅰ期研究中，阿帕他胺显示出了良好的安全性和耐受性，其最常见的不良反应是疲乏（47%），且均为1-2级，同时，研究显示，在任何剂量水平下，患者均未发生癫痫[9]。

阿帕他胺的安全性和耐受性让研究者看到了希望。在接下来进行的Ⅱ期研究中，阿帕他胺显示出了强大的抗肿瘤活性。

驱散阴霾：SPARTAN研究

阿帕他胺改写患者命

SPARTAN研究[10]给NM-CRPC患者带来了希望，该研究的主要研究者FredSaad教授对研究进行了解读。

FredSaad教授

SPARTAN研究是阿帕他胺治疗NM-CRPC的国际多中心的随机对照双盲临床研究。研究纳入了1207例高危的NM-CRPC患者。患者按照2:1的比例随机分配到阿帕他胺组和安慰剂组。分别给与阿帕他胺240mg+ADT治疗和安慰剂+ADT治疗。研究主要终点是无转移生存期（MFS）。

SPARTAN研究设计

结果显示，阿帕他胺组MFS为40.5个月，安慰剂组为16.2个月（HR0.28，P＜0.001），MFS延长24.3个月，远处转移或死亡风险降低72%。

次要研究终点如无进展生存期（PFS）（HR0.29，P＜0.0001）、症状进展时间（HR0.45，P＜0.001）、出现转移时间（HR0.27，P＜0.001）等在阿帕他胺组也显著延长。

其他探索性终点如PSA应答率，阿帕他胺组达93%，至PSA降低50%的中位时间仅0.95个月，PSA进展风险降低94%（HR0.06,P＜0.0001）；至后续治疗进展时间(PFS2)达55.6个月，安慰剂组43.8个月（HR0.55,P＜0.0001）。

无转移生存期（MFS）

安全性方面，由于不良事件而停止治疗的患者比例在阿帕他胺组为11%，安慰剂组为7.0%。阿帕他胺组常见的副反应为皮疹、乏力等，但都为1-2级轻度副反应。

就在该研究发表后不久，美国FDA就批准了阿帕他胺的上市，使它成为第一个治疗NM-CRPC的药物，同时也是第一个基于无转移生存数据而获批的药物。

此外，在亚洲人群和非亚洲人群的亚组分析中，无论是亚洲人群还是非亚洲人群，阿帕他胺都有明显的获益。

FredSaad教授表示，这些数据表明，阿帕他胺是治疗高危NM-CRPC患者的一种新的选择。

SPARTAN研究公布之后，以阿帕他胺为代表的新一代抗雄药物得到国际指南推荐，开创了NM-CRPC治疗的新纪元。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[11]将阿帕他胺列为PSADT≤10个月NM-CRPC患者的1级推荐。美国泌尿外科协会（AUA）指南[12]推荐：临床医生应向患有高风险转移的NM-CRPC患者提供阿帕他胺。