胃肠肿瘤免疫治疗超进展能预测吗 肿瘤

转移性胃肠道癌：

血清学标志物可预测免疫治疗超进展和疗效

免疫检查点阻断（ICB）治疗可诱发超进展疾病（HPD），然而，预测HPD及ICB疗效的生物标志物有限。因此，亟需探索可靠的新型生物标志物以更好地指导ICB治疗。

由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的一项队列研究显示，对于接受ICB的转移性胃肠道癌患者，基线血清单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、白血病抑制因子（LIF）和分化簇152（CD152）水平与HPD相关。转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）和结直肠癌（CRC）患者的血清白介素1受体拮抗剂（IL-1RA）水平和胃癌患者的脑源性神经营养因子（BDNF）水平的早期变化与ICB治疗反应相关[1]。

研究提示，这些血清学生物标志物或可帮助临床医生在ICB治疗之前识别那些有HPD的患者，并在早期阶段预测ICB治疗反应，从而为早期干预提供机会。

研究结果发表于《JAMANetworkOpen》。

研究者评论

沈琳教授告诉《医学界肿瘤频道》，一般来讲，5%~10%的实体瘤患者接受ICB治疗后会出现HPD。该研究探索性发现，这些血清蛋白的基线水平（MCP-1、LIF和CD152）和早期变化（IL-1RA、BDNF）可能有助于预测HPD，以及筛选可能从ICB治疗获益的患者，但仍需开展进一步的前瞻性研究来证实这些发现。

研究细节

该研究纳入56例接受ICB治疗的转移性胃肠道癌患者。在基线（治疗前）和初始治疗后2~3周收集血清样本，通过多重磁珠免疫测定法（MultiplexedBeadImmunoassays）检测了59种因子，包括细胞因子/趋化因子、生长因子和血清可溶性检查点相关蛋白，并评估其与ICB治疗反应之间的关联。

结果显示，发生HPD患者[5例（8.9％）]与无HPD的患者[51例（91.1％）]相比，基线血清MCP-1水平明显更低（53.4pg/mLvs106.4g/mL；P=0.02，图1B）。另外，分析基线血清MCP-1水平较低患者（16例）的血清LIF、PD-L2、IL-21和CD152水平发现，与无HPD患者相比，HPD患者的LIF水平较低（≤13.28pg/mL，图1C）、CD152水平较高（≥31.81pg/mL，图1D）。这意味着，这些血清生物标志物的基线水平有助于治疗前识别HPD患者。

图1基线血清蛋白水平对区分超进展疾病（HPD）的贡献

对无HPD患者的血清蛋白水平的早期变化差异进行分析发现，IL-1RA和BDNF水平的早期变化是区分ICB治疗应答者和无应答者的两个最重要因素。

在所有无HPD患者中，应答者的早期血清IL-1RA水平较无应答者显著下降（?18.79％vs41.47％；P=0.002，图2B）。在ESCC和CRC患者中，应答者的早期IL-1RA水平较无应答者显著降低（SCC：-55.02％vs43.44％，P<0.001，图2C；CRC：-35.82％vs59.14％，P=0.04）。

然而，在所有无HPD患者中，应答者的BDNF水平较无应答者显著升高（33.08％vs-2.22％；P=0.02，图2D）。在胃癌患者中，应答者的BDNF水平高于无应答者（44.77％vs-26.2％，P=0.003，图2E）。

图2血清白介素1受体拮抗剂（IL-1RA）和脑源性神经营养因子（BDNF）水平的早期变化与免疫检查阻断治疗反应的相关性

ESCC和CRC患者的血清IL-1RA的早期降低与无进展生存（PFS）更长相关（ESCC：未达到vs2.1个月，HR0.19，P=0.04，图3B；CRC：未达到vs2.1个月；HR0.06，P<0.001，图3D）。胃癌患者的BDNF水平早期升高与PFS更长有关（未达到vs4.2个月；HR0.15，P=0.03，图3F）。

图3胃肠道癌患者的白介素1受体拮抗剂（IL-1RA）和脑源性神经营养因子（BDNF）水平的早期变化和无进展生存（PFS）

此外，与高度微卫星不稳定（MSI-H）/DNA错配修复缺陷（dMMR）状态或程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达相比，转移性ESCC或CRC患者的血清IL-1RA水平早期降低和转移性胃癌患者的血清BDNF水平早期升高能更有效地识别对ICB治疗有应答的患者（图3A、C、E）。

AVETUX试验联合方案的疾病控制率达92%，但研究终点未达到

Ⅱ期AVETUX试验（AIO-KRK-0216）结果显示，一线多药联合（化疗FOLFOX、EGFR抑制剂西妥昔单抗、PD-L1抑制剂Avelumab）治疗转移性结直肠癌（mCRC），临床活性令人大开眼界，疾病控制率（DCR）达92.3％，但未能达到PFS主要终点。

研究结果近日在2019年第34届美国癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布（图4）。

图411月6-10日，SITC2019会议在美国马里兰州NationalHarbor举行

主要研究者、德国Hamburg-Eppendorf大学JosephTintelnot指出，中位随访16.2个月后，仍有超过80%的患者生存。该联合方案治疗的耐受性良好，没有意外或增加的毒性。目前正在进行的研究旨在明确治疗反应与PFS终点之间的脱节情况。

研究细节

研究已证明，抗PD-1/L1单药对于具有MSI-H的肿瘤患者有治疗活性。然而，对于微卫星稳定（MSS）的肿瘤（在mCRC中占大多数），免疫疗法的作用尚待确定。

鉴于基于奥沙利铂的化疗联合西妥昔单抗可诱导免疫原性细胞死亡。研究人员假设，在一线FOLFOX-西妥昔单抗治疗中添加PD-1/L1抑制剂，可改善mCRC的预后。为此，他们设计并开展了单臂Ⅱ期AVETUX试验。

该试验纳入先前未经治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者，给予FOLFOX、西妥昔单抗和Avelumab的联合方案治疗，直至行二次切除、疾病进展或出现毒性。

主要终点为12个月的PFS；研究者预设，化疗联合西妥昔单抗治疗的12个月PFS率可达到40％，添加Avelumab则可提高至57%。次要终点包括总缓解率（ORR）、耐受性以及转化研究评估的PD-L1表达和循环肿瘤DNA水平。

结果显示，共纳入43例患者，中位年龄为62岁，男性占2/3。92％患者的原发肿瘤位于左侧。3/4患者有肝转移，1/3患者有肺转移，1/2患者有淋巴结受累。除3例患者外，其余患者均具有MSS肿瘤。

安全性分析（纳入38例患者）显示，最常报告的3/4级不良事件包括：感染（32％）；腹痛和下消化道症状（24％）；皮肤反应（21％）；贫血和其他血液疾病（18％）；输液相关事件（16％）；认知、神经和精神障碍（16％）；感觉性周围神经病（16％）;恶心/呕吐（13％）；肌酐和/或肝酶升高（13％）；血肿/血栓栓塞（13％）。

疗效分析显示，中位PFS为11.1个月，12个月PFS率为40%，远低于预设终点（57%）。在37例可评估患者中，4例（11％）获得完全缓解，26例获得部分缓解（70％），4例患者在治疗期间疾病稳定，DCR率为92％。中位随访16.2个月后，总生存（OS）率达到了84％的稳定水平。

转化研究表明，PFS与T细胞多样性、肿瘤浸润淋巴细胞或PD-L1表达的总阳性评分之间无明显关联。

来自下一代测序的数据显示，26例患者通过液体活检可检测到突变，但表达从治疗开始立即下降。

EGFR耐药性监测表明，1例患者出现了耐药性KRAS克隆，但在基线或随访中均未发现可检测到的EGFR突变。2例患者在基线时检测到RAS突变，其经治疗“立即并持续抑制”。