BRAF突变结直肠癌肝转移 手术切除预后

根据既往文献报道，BRAF突变结直肠癌肝转移患者出现LLD（局限肝脏转移）的可能性较低（28%-41%），更易出现腹膜种植转移，生物学行为较差。BRAF突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者接受手术切除后中位无复发生存（RFS）及总生存（OS）均明显短于BRAF野生组。获得手术根治切除的BRAF突变结直肠癌肝转移（CRLM）的生存期仍明显长于非手术治疗者。

2019年在BJS[1]发表了一项法国多中心的匹配性研究，FRENCH、ACHBT以及AGEO三个协作组在2012年至2016年间经外科切除的CRLM患者纳入了研究。

主要研究结果

研究回顾了2012年至2016年间FRENCH、ACHBT以及AGEO三个协作组进行外科切除的无肝外转移的CRLM患者。纳入BRAF突变型患者66例(其中V600E突变55例，非V600E突变11例)，BRAF野生型183例纳入匹配组，最终研究共纳入249例患者。随访时间6个月以上。主要研究终点是OS及无病生存（DFS）。

一般临床资料显示：BRAF突变更多见于右半结肠癌患者（P=0.032），BRAF突变组RAS突变比例低（P<0.001），微卫星不稳定（MSI）比例明显高（P<0.001）。

BRAF突变型患者的1年及3年DFS率分别为46%及19%，BRAF野生型患者的1年及3年DFS率分别为55.4%及27.8%，中位DFS分别为10个月和13个月。两组患者DFS差异不具有统计学意义（P=0.430）。

BRAF突变型患者的1年及3年OS率分别为94%及54%，BRAF野生型患者的1年及3年OS率分别为95.8%及82.9%；BRAF突变型患者中位OS为52.7个月，BRAF野生型患者未达到中位OS。两组OS差异具有统计学意义（P=0.004）（图2）。

全组患者中共有158例患者出现复发，BRAF突变组44例（66.7%），BRAF野生组114例（62.3%），两组复发率无统计学差异(P=0.527)。

但是，出现复发后，BRAF突变组更容易出现多器官复发(P=0.034)，更不容易有机会接受二次手术，且长期生存显著差于BRAF野生型患者（中位生存23个月vs44?3个月，P=0.050）。

经过多因素分析后发现，BRAF突变不是影响DFS独立危险因素（HR1.16,95%CI0.72-1.5;P=0.547）。此外，原发灶淋巴结转移（HR2.09,1.19-3.69;P=0.010）、双叶分布（HR1?76,1?04to2?99;P=0.037）、6个周期以上的术前化疗（HR1.85,1.13-3.05;P=0.015）、肝切除术后严重并发症（HR1.99,1.12-3.54;P=0.019）以及病理反应率低（HR1.65,1.03-2.65;P=0.036）是影响DFS的独立危险因素（表2）。

但是多因素分析显示，BRAF突变是影响OS的独立危险因素（HR2.21,1.03-3.69;P=0.041）。此外，右半结肠癌（HR2.30,1.07-4.96;P=0.033）、分期肝切除（HR2.65,1.11-6.33;P=0.028）和病理反应率低(HR3.51,1.58-7.81;P=0.002)亦是影响OS的独立危险因素（表3）。

根据既往文献报道，BRAF突变型患者术后复发率高，集中于术后第1年内。但是，本研究发现，BRAF突变并不显著增加LLD结直肠癌肝转移患者术后复发率，但是BRAF突变对OS还是有显著影响。总生存时间短的原因可能与BRAF突变患者术后一旦出现复发，容易出现广泛转移，且再次接受局部治疗的机会比较少有关。