EGFR突变NSCLC为何耐药新观点出来

2019-11-14 来源：医学界肿瘤频道标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：转移性NSCLC通常被认为无法治愈，但部分处于局部疾病和广泛转移中间状态的患者可能会从更积极的治疗中获益，这种状态被定义为“寡转移”（oligometastases）。然而，缺乏对于寡转移的统一定义，患者就无法得到相应的处理。

EGFR突变型NSCLC的共存基因突变

可预测肿瘤耐药性

大多数非小细胞肺癌（NSCLC）患者对于靶向表皮生长因子受体（EGFR）的第一、二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）反应良好，但EGFR的T790M突变通常会导致肿瘤产生耐药性。最近的研究进一步探索了晚期EGFR突变NSCLC的临床特征的突变行为，发现治疗前肿瘤样本中的共存基因突变（coexistinggenemutation）与患者未来出现耐药性有关。研究发表于《LungCancer》。

研究纳入了57例EGFR突变的NSCLC患者，其中女性占61%，从未吸烟者占70%。患者在第一、二代TKI治疗失败后接受了再次组织或液体活检，并且治疗开始前的肿瘤组织足以进行遗传学分析。研究通过下一代测序检测了409个癌症基因，评估了患者在接受TKI治疗之前肿瘤的共存突变情况。

结果发现，在中位随访3.4年后，患者中位无进展生存期（PFS）为14.7个月，中位总生存期（OS）为51.8个月。不论患者TKI耐药性产生机制是否与T790M突变有关，患者的PFS均没有显著改变（14.7vs14.8个月;p=0.62），但出现T790M突变介导耐药的患者似乎OS较长（55.1vs43.3个月;p=0.084）。

57名患者的治疗前肿瘤组织中共检测出346个共存基因突变，平均每个肿瘤检出6.1个突变，较为常见的突变包括TP53、NOTCH4、RNF213、SYNE1、TAF1、CSMD3、DST等。其中，共存基因突变较少的的患者更可能出现T790M相关的TKI耐药（OR0.644;p=0.039）。同时，在具有EGFR突变的NSCLC患者中，TP53突变可能与患者对TKI治疗的反应较低以及更短的PFS有关。

研究认为，治疗前肿瘤中的共存基因突变可能有助于NSCLC患者T790M相关或无关的EGFR靶向TKI治疗的耐药性出现。在治疗开始之前，检测患者的肿瘤基因突变可以鉴别出更可能出现耐药性的患者，为治疗选择提供更多依据。

真实世界研究

支持纳武利尤单抗治疗老年NSCLC患者

纳武利尤单抗（Nivolumab）为NSCLC的治疗带来了新希望，临床试验结果已经证明这一药物能够改善患者生存。然而，在临床实践中，老年患者和中枢神经系统转移的患者使用这一药物的效果仍没有充分探索，同时在出现疾病进展后继续使用是否仍有获益的问题也悬而未决。最近来自意大利的真实世界研究问这些问题提供了答案。研究发表于《EuropeanJournalofCancer》。

研究纳入了意大利的153个中心的1588例接受了纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者，65%为男性，71%现在或曾经吸烟。75%的患者在二线或以上的治疗之后，选择了每周2次的3mg/kg体重的纳武单抗治疗。患者中包括老年患者和中枢神经系统转移的患者，部分患者在治疗期间出现进展后仍继续用药直至24个月。

结果显示，患者接受了中位7个月的纳武利尤单抗治疗，中位随访时间为8.1个月。患者对治疗的总体缓解率（ORR）为18%、疾病控制率（DCR）为44%，中位OS为11.3个月（95%CI10.2-12.4个月），1年OS率为48%；中位PFS为3.0个月（2.9-3.1个月），1年PFS率为22%。

亚组分析结果显示，≥70岁以及≥75岁的老年患者的疗效与总体人群相近；中枢神经系统转移患者的OS为8.6个月（6.4-10.8个月），1年OS率为43％。66%的患者在研究分析时出现了疾病进展，其中有276名患者继续接受了治疗，其中有57名患者在继续治疗期间肿瘤出现了缩小或保持稳定。患者的中位OS为16.2个月（14.0-18.4个月），1年OS率为62％。

研究人员指出，本次分析是纳武利尤单抗治疗NSCLC在真实世界中规模最大的研究，结果继续支持患者使用纳武利尤单抗治疗NSCLC，并强调了这一推荐包括老年患者以及中枢神经系统转移患者。

定义NSCLC寡转移

有助于患者从积极治疗中获益

转移性NSCLC通常被认为无法治愈，但部分处于局部疾病和广泛转移中间状态的患者可能会从更积极的治疗中获益，这种状态被定义为“寡转移”（oligometastases）。然而，缺乏对于寡转移的统一定义，患者就无法得到相应的处理。最近的研究调查并报告了临床专家在日常实践评估中使用的“寡转移”定义，以推进这一概念的确定。研究也发表于《EuropeanJournalofCancer》。

研究在2017年12月将10名IV期NSCLC患者的临床资料提交给10个临床实践中的多学科团队（MDT）的33名专家评估，判断患者是否属于寡转移患者并提出了相应的治疗方案。这一结果被与11名专家在2012年世界肺癌大会上的评估结果进行了比较。

结果显示，在被邀请的33名专家中有来自24个中心的26名专家进行了再次评估，包括8名肿瘤学家、7名肺科专家、7名放射肿瘤学家以及4为胸外科专家。62%的专家与MDT成员讨论了这些病例。

其中，1例患者被所有专家定义为寡转移患者，3例的寡转移状态获得超过90％专家的共识，相应的治疗建议3-8条之间。单发转移或没有淋巴结转移的患者更可能被推荐接受根治性治疗。与2012年的结果相比，专家们对于寡转移的定义趋于保守并更多地在治疗方案中推荐化疗。

之前的研究已经表明，部分寡转移的患者依然有望获得长期生存，尤其是仅有脑或肾上腺转移且没有淋巴结转移的患者。不过，理论定义上的寡转移和临床实践似乎仍有差距，临床实践中接受进一步治疗的寡转移患者往往转移更少、淋巴结转移有限。此外，对于寡转移NSCLC患者的治疗方案个存在差异，其中治疗的顺序可能对患者预后有影响，但具体操作仍需要进一步探索。