阿帕他胺推迟非转移性势抵抗前列腺癌

世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国，前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。虽然中国前列腺癌的发病率低于欧美国家，但近年来呈现显著上升趋势，且比欧美发达国家增长更为迅速，目前，前列腺癌已成为我国男性泌尿生殖系最常见的恶性肿瘤。

几乎所有的前列腺癌最终都会对雄激素剥夺治疗（ADT）产生抵抗，转变为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。如果进入到CRPC的阶段，疾病会迅速进展。更不幸的是，一旦再发生远处转移，病情会更急剧地进展，患者的生存时间将会明显缩短。与无骨转移的前列腺癌患者相比，骨转移的患者的五年生存率明显下降。没有转移的患者的五年生存率可以达到56%，有转移的话，仅仅3%不到。

所以对于非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）来说，如何推迟转移发生、延长患者生存，是目前亟待解决的问题。在第二十六届全国泌尿外科学术会议（CUA2019）前夕，来自中山大学孙逸仙纪念医院的黄健教授、北京大学第一医院的周利群教授、海军军医大学附属长海医院的高旭教授、中山大学孙逸仙纪念医院的伍俊妍教授以及蒙特利尔大学中心医院的FredSaad教授等众多国内外泌尿肿瘤专家齐聚美丽的珠江河畔-广州，参加阿帕他胺中国上市会，就NM-CRPC的诊治进行了深入的探讨。

魔兽入侵：NM-CRPC

NM-CRPC的诊疗形势严峻、不容乐观

作为泌尿系统的恶性肿瘤，前列腺癌现已成为威胁中国男性健康的重要“杀手”。非转移前列腺癌患者接受ADT后，发展成CRPC的平均时间约为19个月。患者一旦进入去势抵抗阶段，如不及时干预，癌细胞就可能远处转移至前列腺以外的器官和部位，严重威胁患者生命。高旭教授表示，有90%的CRPC患者即将发生转移。

据高旭教授介绍，新诊断的前列腺癌患者，各临床阶段每年发生进展的患者比例为5%，全因死亡风险也为5%；当疾病进展到NM-CRPC阶段后，各临床阶段每年发生进展的患者比例为34%，全因死亡风险升高到16%；而当疾病发展到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段后，每年发生进展的患者会高达74%，全因死亡率达到56%。

各阶段前列腺癌患者疾病进展与死亡风险比例

可见，CRPC患者疾病进展迅速，越早诊断并治疗患者获益越大。高旭教授强调，临床上要注意鉴别出具有NM-CRPC高危转移风险的人群。相关国际指南界定PSADT（PSA倍增时间）≤10个月为具有高危转移风险的NM-CRPC患者（这类患者骨转移的风险增加12倍，死亡风险增加4倍）。利用PSADT可以有效地筛选出高危NM-CRPC患者。

此外，规范的随访有助于早期识别NM-CRPC。对于持续进行ADT的患者，指南建议每3个月进行PSA检测，以加强对侵袭性疾病的检测，同时有助于在转移发生之前识别出NM-CRPC。

高旭教授指出，及时在NM-CRPC阶段进行干预治疗，延缓患者进入预后最差的mCRPC临床阶段的时间，是解决NM-CRPC转移突破口。

近年来，NM-CRPC的药物治疗越来越成为泌尿科医生和肿瘤科医生关注的焦点。既往无论单纯ADT治疗，还是ADT联合传统抗雄药物（如比卡鲁胺等）或加量等传统二线内分泌方案，PSA缓解率仅14%-44%，且缓解持续时间不到6个月，并不能满足大部分患者的治疗需求。这类治疗副作用较大，患者长期使用后具有部分激动特性，患者收益甚微。随着治疗药物、治疗策略越来越多，寻找NM-CRPC的最佳药物治疗方案也是临床的迫切需求。

勇士诞生：AR抑制剂

NM-CRPC新的希望

雄激素受体（AR）信号通路再激活是CRPC进展的关键驱动因素。外源性雄激素生成和AR过表达促进了CRPC疾病的演变，通过使用AR抑制剂可以抑制CRPC的进展。

伍俊妍教授表示，延缓转移的发生是NM-CRPC的治疗目标，而AR强效抑制正是NM-CRPC治疗的关键。

新一代非甾体AR抑制剂阿帕他胺的诞生有望打破这种困境。伍俊妍教授介绍，新型选择性AR抑制剂阿帕他胺可以通过竞争性结合AR，抑制AR活化；并阻止AR复合物进入细胞核，抑制活化AR的核转运；抑制AR与DNA的结合，阻断AR介导的基因转录。三重“关卡”，阻断AR信号通路化.