肿瘤细胞免疫治疗最前沿 细胞免疫治疗

说到肿瘤免疫治疗，人们首先会想到因拿诺奖而获得举世瞩目关注的PD-1抗体。然而，其单药治疗在实体瘤领域，整体只有不到20%的有效率也是不争的事实。PD-1/PDL-1抗体在肺癌等领域单药及联合治疗获得良好的效果，而被NCCN等各大指南推荐，而在胃癌等难治性实体瘤领域，获益极其有限，指南也无奈地写着：推荐参加临床研究。

11月9日，在南京召开的江苏省第十一次肿瘤化疗与生物治疗学术会议上，来自南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心的刘宝瑞教授为大家带来了实体肿瘤精准免疫治疗新趋势的探讨。

新抗原疫苗——细胞免疫治疗的里程碑

什么是新抗原？

新抗原：突变蛋白产生的抗原和致瘤病毒整合进基因组产生的抗原。新抗原未经胸腺阴性筛选，与TCR（T细胞受体）亲和力高，免疫原性强，不会引起中枢和外周免疫耐受，能诱发强有力的抗肿瘤免疫反应。

新抗原是伴随着高通量测序而衍生出来的一个关于抗原的新认知。新抗原疫苗的方式有多样，包括：新抗原DC细胞疫苗、新抗原多肽疫苗、新抗原DNA疫苗、RNA疫苗等。

为什么新抗原疫苗获得如此多的关注？

新抗原疫苗的的制备过程包括四步：1、确定肿瘤细胞的基因组序列；2、筛选出新抗原；3、制备成疫苗；4、回输患者体内。

简单从它的制备过程来看，新抗原疫苗之所以受关注，可能因为它是真正意义上基于全基因测序的“个体化精准治疗”，也是创造“治愈”这一奇迹的最大可能性。

新抗原疫苗极简史：

2014年5月的《Science》杂志首次报道了利用新抗原疫苗成功治疗了一例晚期胆管癌患者。

2017年《Nature》主刊发两文：德国的CarmenLoquai教授和?zlemTüreci教授，利用新抗原个体化肽疫苗治疗治疗了13位黑色素瘤患者，其中8位局部晚期患者接受了手术治疗，1年后没有出现复发迹象。另外5位患者为晚期不可手术患者，其中2位在接受疫苗注射后，出现了肿瘤明显缩小，达到了客观有效；另外一位患者在接受了疫苗联合PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解。

同时，哈佛大学的CatherineJ.Wu教授带领的团队，利用新抗原个体化肽疫苗治疗6位黑色素瘤患者，4位患者在接受疫苗注射25个月后，未出现复发；另外2位出现复发的患者，复发后接受了PD-1抗体治疗，均实现了肿瘤完全缓解，并且在他们的身体里检测到了针对新抗原的特异性免疫细胞。

2018年5月，德国科学家UgurSahin教授在《Science》杂志发表肿瘤新抗原研究权威综述“Personalizedvaccinesforcancerimmunotherapy”，文章引起了业内广泛的关注。

德国科学家UgurSahin教授撰写的关于肿瘤个性化疫苗的综述文章

基于以上研究背景的思考，刘宝瑞教授团队的陈仿军博士作为第一作者在国际知名期刊《JournalofClinicalInvestigation》（JCI）上发表了一项免疫治疗新技术研究成果，这是我国肿瘤新抗原个体化免疫治疗领域罕有的原创性论著。

发表于JCI的个体化新抗原文章

一名优秀的临床医学科学家思考的脚步，不会止步于一篇文章的发表。

我国是胃癌大国，绝大多数胃癌患者发现已是晚期，其中Ⅲ期患者术后1年生存率分别为：ⅢA期：89%、ⅢB期：83.1%、ⅢC期：66.8%；术后3年的生存率仅为：ⅢA期：64.4%、ⅢB期：48.2%、ⅢC期：27.7%。ⅢC期患者：3年生存率已不到30%，5年就更不用说了。能早期发现、早期治疗固然很好，但中晚期胃癌治疗领域还有很多未满足的需求，很多明星新药也纷纷在胃癌领域折戟。

个体化肽疫苗维持治疗临床流程

维持治疗这一理念，在卵巢癌、非小细胞肺癌等领域均获得良好的效果。鼓楼医院尝试开展了使用个体化新抗原纳米疫苗，对ⅢB、ⅢC术后化疗后的患者进行维持治疗。目前研究已入组24例患者，尚无1例复发。

最终疗效如何，有待更长随访时间来验证。值得一提的是，与国外文献报道不同，鼓楼医院肿瘤中心使用的是纳米化肽疫苗。据国外文献报道：纳米化疫苗对T细胞的刺激提高了30倍，鼓楼医院肿瘤中心试验室做出的试验结果也有十几倍的提高。至少证明：纳米疫苗和非纳米苗相比，对免疫系统的激活作用成倍增加，并且尚未观察到严重不良反应。

花较小的代价，获得较大的临床获益是无论临床专家还是患者都喜闻乐见的事。在胃癌初见成效之后，科室继续向前谨慎迈步，开始了新抗原多价肽纳米疫苗联合PD-1在晚期实体瘤治疗上的探索性临床研究，为常规治疗无效的难治性恶性肿瘤开辟新路径。

SmarT细胞治疗技术

刘宝瑞教授团队继在JCI上发表新抗原筛选技术成果后不到一个月，其自主研发的T细胞免疫治疗新技术在线刊登在国际著名杂志《NatureCommunications》上。这是该中心在个体化细胞免疫治疗领域的又一重磅原创性研究成果。

发表于Nature子刊的SmarT雏形

免疫细胞能够有效趋化并进入原发灶及转移灶深部，是实体瘤细胞治疗发挥效果的前提。然而，肿瘤组织血管结构功能缺陷，且富含细胞外基质，犹如坚实的壁垒使免疫细胞难以有效浸润。此外，肿瘤组织中黏附分子表达下调、趋化因子及其受体表达失调、肿瘤细胞表面抗原表达缺失以及局部免疫抑制微环境等多种因素也进一步限制了免疫细胞在肿瘤组织中的聚集，回输体内的T细胞仅有2%能真正浸润到肿瘤实质，而这远远低于T细胞发挥免疫毒性的有效细胞数量。因此，提高T细胞在肿瘤组织中的数量是改善目前实体瘤T细胞免疫治疗亟待解决的关键问题之一。

简单来说，SmarT技术，是给T细胞装上眼睛，让它们穿透致密的实体瘤组织，更好的发挥抗肿瘤效果。基于SmarT的免疫治疗技术的转化临床也在积极探索中，SmarT细胞腹腔灌注联合大分割放疗，已在3例晚期无标准治疗方案可选择的患者身上看到了曙光。