化疗会导致耐药突变 会造成白血病复发

化疗是白血病复发的原因之一？

急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的儿童期癌症之一。随着化疗的出现及进展，ALL已成为最有可能治愈的癌症之一。但是，最近研究人员发现，化疗还可能导致一些患者复发，研究结果发表在《Blood》。

尽管先前的研究已确定了复发特异性耐药突变，但尚不清楚这些突变的起因。该项新研究显示，在一些ALL复发的患者，治疗诱导的突变可引起耐药。

该研究的共同通讯作者、美国St.Jude儿童研究医院JinghuiZhang表示，该研究首次表明化疗，特别是硫嘌呤（一类用于ALL大部分治疗阶段的药物），可引起导致患者耐药的突变。

共同通讯作者、美国St.Jude儿童研究医院肿瘤科Ching-HonPui指出，这些发现强调了对较小毒性疗法和精确医学方法的需求。共同通讯作者、美国St.Jude儿童研究医院JunJ.Yang指出，这项研究表明，当ALL患者出现耐药突变时，可能需要个体化治疗。此外，我国上海儿童医学中心Bin-BingZhou也是通讯作者之一。

该研究纳入103例年轻ALL复发患者，其中多数患者在诊断后9个月或更长时间复发。

全基因组测序分析：研究人员对在患者诊断和复发时收集的白血病细胞和正常细胞DNA进行全基因组测序。此外，他们还对16例患者治疗期间定期收集的白血病细胞进行靶向深度测序。

分析发现，与药物反应有关的12个基因（NR3C1、NR3C2、TP53、NT5C2、FPGS、CREBBP、MSH2、MSH6、PMS2、WHSC1、PRPS1和PRPS2）富集复发特异性获得性突变。分析还揭示了2种新的突变模式或特征。体外药物暴露实验显示，硫嘌呤治疗引起了其中一种新的突变特征。进一步的研究表明，突变导致多药耐药。

分析显示，约20%患者复发时携带治疗相关突变，一些突变与耐药有关。Zhang指出，这些突变特征是特异性的、与治疗有关的，它们仅存在于复发ALL患者的基因组中，而不存在于其他的儿童或成人癌症的基因组中。

耐药和复发时间线：大多数患者（55%）在诊断后9~36个月、治疗结束前复发。这些患者在12个耐药基因中的复发特异性突变更多见，特别是与较早复发的患者相比。数学建模、突变分析和其他证据表明，早期复发很可能是由诊断时存在的耐药性肿瘤细胞引起的。

研究人员提出了一个“两步过程（two-stepprocess）”来解释较晚的复发。模型分析表明，部分耐药性肿瘤细胞诊断时已存在，当其获得与治疗相关的突变时就会发生复发。

研究人员指出，这表明耐药性尚未成定局，通过改变剂量或治疗时间或可预防。此外，基于这些发现，临床上可能需要筛查复发患者的耐药性突变。

新诊断骨髓瘤：抗感染预防用药可减少并发症

骨髓瘤可引起严重的免疫缺陷和反复发作的严重感染。那么，骨髓瘤患者是否可从抗感染预防中获益？TEAMM研究表明，使用左氧氟沙星进行抗感染预防，可使新发多发性骨髓瘤患者的发热或死亡风险降低三分之一。研究结果发表于《LancetOncology》。

研究者、英国伯明翰大学MarkT.Drayson指出，新诊断骨髓瘤患者因感染发病和死亡的风险极高。该研究表明，左氧氟沙星预防用药可降低发热的发生率，但同时表明它并未导致抗生素耐药性增加。此外，关于临床上预防措施使用受限的问题值得关注。

在同期述评中，英国牛津大学医院NHS信托基金会KarthikRamasamy指出，该项研究表明，固定持续时间给予左氧氟沙星预防，可减少骨髓瘤患者诱导化疗期间的发热感染和早期死亡。但是，考虑到骨髓瘤的治疗方法在快速变化，因此还需要进行额外的验证性研究。

TEAMM是一项前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究，纳入了在英国93家医院接受抗骨髓瘤治疗的新诊断患者。这些患者随机接受左氧氟沙星（每日500mg，n=489）或安慰剂（n=488）进行抗感染预防，持续12周。

主要终点为需要抗感染治疗的首次发热发作（≥38°C/100.4°F）或早期死亡（在治疗的12周内）。

结果显示，与安慰剂组相比，左氧氟沙星组患者的发热或死亡发生率显著减少（27%vs19%），感染风险降低34%（HR0.66，P=0.0018）。在控制基线特征之后，左氧氟沙星治疗是减少发热发作的最重要因素。

然而，中位随访12个月，发热发作率的降低并没有转化为生存获益：左氧氟沙星组的12个月总生存（OS）率为90%，安慰剂组为12%（P=0.94）。

研究还发现，左氧氟沙星组患者的艰难梭菌、ESLB（超广谱β-内酰胺酶）革兰氏阴性大肠菌和MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的获取率与安慰剂组相似。

此外，左氧氟沙星组患者因感染而住院和住重症监护病房的情况较少，这表明抗感染预防措施可减少医疗资源使用。

复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤：

联合PolatuzumabVedotin方案疗效更佳

对于不适合移植的复发/难治性（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，治疗选择有限，临床需求仍未得到满足。

加拿大不列颠哥伦比亚癌症中心LaurieH.Sehn等的研究显示，与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）相比，Polatuzumabvedotin（靶向CD79b蛋白的抗体-药物偶联物）联合BR可显著提高不适合移植R/RDLBCL患者的完全缓解（CR）率，同时可降低死亡风险58%。研究结果发表于《JournalofClinicalOncology》。

该项国际多中心、开放标签、Ⅰb/Ⅱ期研究包括一个单臂队列[评估Polatuzumabvedotin联合苯达莫司汀和奥比妥珠单抗（pola-BG）的安全性和有效性]和一个随机分配队列[比较Polatuzumabvedotin联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（pola-BR）与BR的治疗效果]。

主要终点是安全性、耐受性（Ⅰb期）以及pola-BR与BR的CR率[由独立审查委员会（IRC）评估，Ⅱ期]。

结果显示，在单臂pola-BG队列（n=27），患者的CR率为29.6%（表1），中位无进展生存（PFS）和OS分别为6.3个月和10.8个月（中位随访时间为27.0个月）。