鼻咽癌综合治疗进展 靶向治疗免疫治疗

鼻咽癌是我国南方地区，尤其是广东省最常见的头颈部恶性肿瘤之一。放、化疗相结合的综合治疗是鼻咽癌的主要治疗手段。但由于目前缺乏高效低毒的靶向药物及新的治疗手段，仍有一部分鼻咽癌患者发生远处转移而无法治愈。选择合理有效的治疗手段对提高鼻咽癌患者的生存率及减少治疗不良反应、提高生活质量有重要的意义，本文将从局部晚期鼻咽癌的放化疗、局部复发性鼻咽癌的手术治疗、晚期鼻咽癌的靶向治疗和化疗及鼻咽癌的免疫治疗等方面的研究进展作一概述。

局部晚期鼻咽癌放、化综合治疗的进展

放疗是治疗鼻咽癌的主要手段，也是未播散的鼻咽癌治疗的基本方式。以适形调强放射治疗(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)为代表的精确治疗应用于临床以来，原发鼻咽癌的治疗效果越来越令人满意，但仍有19%~56%的患者在放疗后5年内发生局部复发，特别常见于晚期鼻咽癌患者。

大量研究表明，诊断为局部晚期鼻咽癌的患者采用同步放化疗与单纯放疗相比，无论在局部控制率、总生存期(overallsurvival,OS)、无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)都具有明显的优势。

最近几年在理解诱导化疗对局部晚期鼻咽癌的作用方面取得了进展。诱导化疗是指对于中晚期鼻咽癌在根治性放疗前先给予全身化疗，因局部复发和远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因，而诱导化疗可以杀灭远处的微小转移病灶，在短时间内减少肿瘤负荷，改善血运，提高放疗敏感度，减少高剂量放疗靶区，保护正常组织，且在放疗前进行化疗，肿瘤周围组织没有纤维化，有利于化疗药物的吸收及分布，从而提高局部放疗的疗效。

在香港，新加坡和广州的局部晚期鼻咽癌进行的四项近期随机对照试验中，主要评估了诱导化疗随后同步放化疗与单独同步放化疗。这些研究的汇总分析包括1193名无异质性的患者，其诱导化疗组患者的PFS和OS显著改善。根据这些研究结果，国家综合癌症网络指南(NationalComprehensiveCancerNetworkguidelines,NCCN)将诱导化疗的证据级别升至2A级，用于局部晚期鼻咽癌的治疗。

在远处转移方面，诱导化疗后伴随放化疗和同期放化疗随后辅助化疗之间的远程疾病控制率未发现显著差异。在局部复发方面，贝叶斯网络Meta分析证明了诱导化疗加同期放化疗与较差的局部控制相关。

局部复发性鼻咽癌的手术治疗进展

由于鼻咽部解剖的特殊性，开放性手术一般不适用于鼻咽癌的初治，而多用于残余病灶或复发的挽救。在过去几年中，微创技术取得了进步。内镜下鼻咽切除术首先用于切除早期复发的鼻咽癌。更广泛的内窥镜切除术现在可用于更晚期的复发鼻咽癌，包括rT3和rT4。

Weng等对鼻咽镜下病灶切除术联合同步放化疗对比单纯同步放化疗复发鼻咽癌展开研究，结果提示手术联合同步放化疗优于单纯同步放化疗(P=0.044)。一般放化疗后残留肿瘤发生率为7%~10.52%，手术联合放化疗较单纯放化疗疗效更好的原因可能是一次性切除了肿瘤。

亚组分析还提示EBV-DNA阴性患者接受手术联合同步放化疗有更好的总生存率。Tsang等联合daVinciS系统(IntuitiveSurgicalInc,Sunnyvale,CA,USA)使用机器人技术进行鼻咽癌切除，其结果显示2年总生存率和无病生存率分别为83%和61%，但是这种方法受到在照射区域中分裂腭的需要等因素的阻碍，目前还未证实它的可行性。

总体而言，微创治疗方法的进步以及针对局部晚期复发性鼻咽癌更多方法的开发为患者带来更多选择和生存获益。

晚期鼻咽癌的靶向治疗进展

对于鼻咽癌，主要有EGFR和VEGFR这2个干预靶点。目前靶向治疗药物主要分为单克隆抗体和小分子化合物两类，包括表皮生长因子受体(EGFR)，血管生成因子(VEGF)、血管生成因子受体(VEGFR)抑制剂等为靶点的药物。部分复发鼻咽癌患者经过放化疗后，疗效仍不容乐观，越来越多学者开始研究靶向药物治疗复发鼻咽癌的效果。

Chan等采用Ⅱ期临床研究评价西妥昔单抗联合卡铂治疗60例既往以铂类为基础方案化疗失败的晚期局部复发或转移鼻咽癌患者的疗效和安全性，结果显示总体有效率和疾病控制率分别为11.70%和60.00%。他们进一步发表了另一项Ⅱ期研究，其中西妥昔单抗、顺铂和逆向调强放疗的同时给药证明了针对局部晚期鼻咽癌的可行性。

Guan等使用恩度联合放化疗治疗22例复发鼻咽癌患者的回顾性分析显示，其近期疗效比较显著，耐受性良好，并且已经开始展开前瞻性的研究，此外，恩度还可减少再程放疗鼻咽癌黏膜坏死的发生。

然而，多数研究样本量较小，且缺乏大样本随机对照研究数据支持，也无相关的随机对照试验结果报道。因此，期待更多Ⅲ期随机对照试验的开展，以更好地实现临床个体化及精准治疗。并且，尽管使用EGFR靶向治疗的病例增多，但中晚期鼻咽癌的长期存活率仍未见明显改观。

晚期鼻咽癌化疗的进展

对于早期和局部晚期的鼻咽癌患者，标准的治疗方案是放化疗，但约有30%患者最终出现远处转移。此外，大约15%的鼻咽癌患者在初诊时就有远处转移。复发或转移的鼻咽癌患者预后非常差，中位生存时间仅为20月左右。由于缺乏高质量的临床研究，复发或转移性鼻咽癌的化疗至今没有标准。基于此，中山大学附属肿瘤医院内科的张力教授联合全国22家中心开展了全球第一项复发转移性鼻咽癌的Ⅲ期临床试验，该研究成果2016年8月24日在线发表于杂志《柳叶刀》主刊(2016年影响因子44分)上。

该研究共纳入362例复发或转移性的鼻咽癌患者，按1:1随机分为吉西他滨联合顺铂治疗组或者氟脲嘧定联合顺铂对照组。该研究达到了主要终点：相比氟脲嘧定组，吉西他滨组中位PFS显著延长(7.0月vs.5.6月，HR=0.55,P<0.0001)，疾病进展或死亡风险下降了45%。吉西他滨组的客观有效率显著高于氟脲嘧定组(64%vs.42%,P<0.0001)。

初步的生存数据显示，与氟脲嘧定组比较，吉西他滨组的OS显著延长(29.1月vs.20.1月，HR=0.62,P=0.0025）)两组总的不良反应发生率差异无统计学意义，但吉西他滨组的不良反应主要表现为血液学毒性，而氟尿嘧啶组则主要表现为黏膜炎。

来自新加坡国立癌症中心放疗科的MelvinL.K.Chua教授和来自香港中文大学AnthonyT.C.Chan教授高度肯定了该研究，认为其结果将改变复发或转移性鼻咽癌的临床实践。目前吉西他滨联合顺铂已经作为复发或转移性鼻咽癌的标准一线化疗方案写进了国际和中国指南。