复发难治性多发性骨髓瘤治疗现状挑战

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)的年发病率在血液系统肿瘤中位居第二，占所有血液肿瘤的10%~15%，约占所有癌症的1%[1]，目前仍无法治愈。随着我国人口老龄化，MM的发病率有上升趋势。

近年来MM的治疗进展迅速，随着沙利度胺、硼替佐米、来那度胺、卡非佐米、Daratumumab等药物的应用，MM的总生存期(overallsurvival,OS)在过去二十年中有了显著改善。然而，几乎所有MM患者最终都会复发，复发难治性(relapsed/refractory,RR)MM的治疗方案有限，患者生存结局较差。因此，RRMM的治疗已成为国内外研究者关注的热点。

MM不能有效根治的原因之一是骨髓瘤干细胞的存在[2]。与其他恶性肿瘤相似，MM中也存在着少数处于静息期的干细胞或干细胞样细胞，它们具有自我更新能力、体外形成克隆、体内成瘤性高，对大多数治疗药物不敏感。

尽管骨髓瘤干细胞的概念提出已有多年，但研究者们始终没有对其表面标志特征达成共识。例如有人认为CD138-细胞可以代表骨髓瘤干细胞，但另一些研究人员发现CD138+的克隆性浆细胞具有自我更新、克隆形成和耐药特性。

因此，大多数研究者均将对荧光染料Hoechst33342拒染的侧群细胞作为骨髓瘤干细胞进行研究[4]。在未来，骨髓瘤干细胞表面标志物的发现将有助于靶向药物的开发。此外，还需进一步研究骨髓瘤干细胞与骨髓微环境的相互作用，最终达到根除骨髓瘤干细胞的目的。

从另一个角度而言，患者体内的微小残留病灶(minimalresidualdisease,MRD)是MM复发的根本原因，即使MM患者达到严格的完全缓解(strictcompleteresponse,sCR)，仍然可能存在一定数量的肿瘤细胞。随着MRD理论的提出，国内外研究者都希望将MRD检测应用于临床，预测MM的预后并指导治疗。

一项Meta分析显示，MRD阴性的患者无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)和OS延长。Rawstron等发现，通过流式细胞术评估，MRD每减少一个log指数，OS便会改善。将来，争取MRD阴性成为治疗的目标，可改善患者的PFS和OS，从而使患者处于长期缓解，以获得更好的生活质量。

由于MM的不可治愈性和复发患者的难治性，寻求有效的治疗方法已成为研究热点。本文阐述了RRMM治疗的现状以及未来存在的挑战，希望为基础临床研究提供思路。

1治疗RRMM的新型靶向药物

目前MM的一线治疗药物有蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)和免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺)等。但MM患者复发后会逐渐对这些药物产生抗药性，一旦进展为RRMM，治疗方案的选择较少，患者预后较差。数据显示，来那度胺和硼替佐米均治疗无效的RRMM患者PFS和OS缩短(中位时间分别为5月和9月)[7]。但新一代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体仍是RRMM可供选择的药物。

1.1卡非佐米

卡非佐米是一种新型酮环氧四肽蛋白酶体抑制剂，可选择性地且不可逆地结合到目标蛋白上，从而产生持续的抑制作用，并诱导骨髓瘤细胞凋亡。目前，卡非佐米已被批准用于治疗RRMM患者。一项Ⅱ期临床研究中[8]，266例RRMM患者接受卡非佐米单药治疗，其中80%为硼替佐米和来那度胺难治性或不耐受患者，患者的总反应率(overallresponserate,ORR)为24%，中位OS为15.6月。

在对792例复发患者进行的Ⅲ期临床试验中[9]，KRd(卡非佐米/来那度胺/地塞米松)与Rd(来那度胺/地塞米松)方案相比，ORR分别为87%和67%，中位PFS分别为26.3月和17.6月(P=0.0001)，2年生存率分别为73.3%和65.0%(P=0.04)。另一项临床随机试验中[10]，卡非佐米和地塞米松在RRMM患者中与硼替佐米和地塞米松相比，PFS增加了一倍(分别为18.7月和9.4月，P<0.001)。对于RRMM患者，含卡非佐米的方案是一项不错的选择。

1.2伊沙佐米

伊沙佐米是一种口服的多肽硼酸蛋白酶体抑制剂，与来那度胺具有协同作用。早期研究显示[11]，对于新诊断(newdiagnosed,ND)为MM的患者，IRd(伊沙佐米/来那度胺/地塞米松)方案的完全缓解(completeresponse,CR)或非常好的部分缓解(verygoodpartialresponse,VGPR)比率为58%。在RRMM的Ⅲ期临床试验中[12]，IRd方案优于Rd方案，ORR分别为78%和72%，中位PFS分别为20.6月和14.7月。

我国的一项Ⅲ期临床试验显示[13]，在RRMM患者中，IRd组与Rd组相比，PFS延长(分别为6.7月和4.0月;HR=0.598;P=0.035）)此外OS也显著改善（(别为25.8月和15.8月;HR=0.419;P=0.001）。)沙佐米具有每周口服一次的优点，与硼替佐米相比，它有更多的胃肠道不良反应，但神经毒性风险较低。

1.3泊马度胺

泊马度胺是一种免疫调节剂，具有抗骨髓瘤活性，适用于既往接受过至少两种药物(包括来那度胺、硼替佐米)且疾病进展的MM患者。对于来那度胺和硼替佐米均治疗无效的RRMM患者，泊马度胺的反应率约为30%[14]。在Optimis骨髓瘤试验中[15]，约70%为来那度胺难治性患者，复发后患者接受PVd(泊马度胺/硼替佐米/地塞米松)方案，ORR为90.1%，中位PFS为20.7月。对于RRMM患者，泊马度胺或卡非佐米与苯达莫司汀和地塞米松的组合也显示出良好的疗效[16]。泊马度胺的联合用药方案扩大了RRMM的治疗选择。

1.4Daratumumab

MM的恶性浆细胞高表达CD38。Daratumumab是一种以CD38为靶点的IgGκ单克隆抗体，可直接作用于肿瘤细胞，且具有免疫调节作用。2016年DRd(Daratumumab/来那度胺/地塞米松)、DVd(Daratumumab/硼替佐米/地塞米松)方案被批准用于至少接受过一次治疗方案的MM患者。Ⅰb期研究评估了DKd(Daratumumab/卡非佐米/地塞米松)治疗RRMM的疗效[17]，这些患者均接受过1~3种包括硼替佐米和免疫调节剂的一线方案，其中也包括来那度胺难治性患者，结果显示，DKd组ORR为84%(来那度胺难治性患者为79%)，12月PFS为74%(来那度胺难治性患者为65%)。

Ⅱ期数据显示[18]，Daratumumab联合泊马度胺和地塞米松治疗RRMM患者的ORR为60%，PFS为8.8月。Ⅲ期临床试验表明[19]，Daratumumab联合用药可显著降低50%的疾病进展或死亡风险，并可在RRMM和NDMM中诱导快速、深入且持久的反应，包括MRD阴性。基于这些数据，应考虑将Daratumumab三药联合方案作为RRMM的标准治疗方案。

1.5Elotuzumab

信号淋巴细胞激活分子家族成员7(signalinglymphocyticactivationmoleculefamilymember7,SLAMF7)是一种表达于骨髓瘤细胞表面的糖蛋白，同时也表达于自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞和浆细胞表面。Elotuzumab是以SLAMF7为靶点的单克隆抗体，可通过NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性反应和NK细胞的直接激活来杀伤骨髓瘤细胞。

Dimopoulos等[20]报道了一项随机Ⅱ期研究结果，该研究在RRMM患者中比较了Elotuzumab/泊马度胺/地塞米松与泊马度胺/地塞米松方案，前者的ORR(53%vs.26%）)PFS（(0.3月vs.4.7月）)显改善。

一项Ⅲ期临床试验在RRMM患者中比较了Rd和Elotuzumab/Rd的疗效，后者优于前者，Elotuzumab/Rd组的PFS从14.9月提高到19.4月，在随后3年、4年和5年随访评估中，Elotuzumab/Rd组的ORR为79%，而Rd组的ORR为66%（(=0.0002）)21]。虽然Elotuzumab/Rd是一种治疗RRMM很有前景的方案，但它只是NCCN推荐的治疗RRMM的几种方案之一。