Kupffer细胞极化干预肝癌癌前病变恶变

世界卫生组织于1978年首次给予“癌前病变”明确的定义：是一种更容易发生恶性肿瘤的组织学改变。癌前病变是某些具有潜在癌变可能性的良性病变，如长期不能治愈，这类病变可能会恶变为癌[1]。肝癌癌前病变主要是指从肝硬化演变为肝癌的中间阶段，肝细胞不典型增生是肝癌癌前病变和肝癌发病的相似病理因素。

在2015年制定的《原发性肝癌规范化病理诊疗指南》中将肝癌癌前病变的病理类型分为以下几种：肝细胞异型增生、异型增生灶和低度异型增生结节(LGDN)、高度异型增生结节(HGDN)、肝细胞腺瘤(HCA)。但是，肝癌癌前病变恶变的机制尚不十分清楚，目前普遍认为：(1)肝癌癌前病变细胞的发生是形成肝癌的起始因素；(2)性纤维化微环境是导致肝癌形成的驱动因素；(3)癌癌前病变细胞与炎性纤维化微环境之间的相互作用最终促进了肝癌的形成[3]。

肝脏中的巨噬细胞是维系肝脏内环境稳态和应对病理变化的重要组分。近年来诸多研究证实，巨噬细胞具有高可塑性和多功能性，在体内和体外不同微环境影响下，可向不同的表型分化，表现出功能差异，此种现象称为极化[4]。巨噬细胞的极化与炎性反应、肿瘤和代谢疾病的发病机制密切相关。

库普弗细胞(Kupffercells,KCs)是位于肝窦中的特殊巨噬细胞，其处于血流入肝的位置，占单核巨噬细胞细胞系总数的80%~90%。KCs的表面具有特殊的功能表型，可防御经肠道来源的病毒、细菌及其代谢产物的侵袭，KCs分泌细胞因子，避免过度的炎性免疫反应，并维持肝脏环境的体内平衡。作为肝癌微环境的特殊组成部分，KCs在肝癌癌前病变的恶变中亦起着关键作用。

1KCs极化与免疫作用

1.1KCs极化

KCs表面的膜受体包括Toll样受体(TLR)、NOD样受体、清道夫受体、补体识别和Fc片段受体。KCs通过模式识别受体(patternrecognitionreceptor,PRR)识别机体内、外源性的危险信号[5]。根据对辅助性T细胞的激活途径进行分类，当KCs被细菌内毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)或者白介素4(interleukin4,IL-4)/IL-13等刺激时，会出现两种不同的激活类型，即M1型和M2型[6]。

M1型KCs是指巨噬细胞不具有Th1细胞的抗原特异性活化并被其分泌的IFN-γ进一步活化的KCs，此过程也称为KCs的经典激活途径。M1型KCs可调控Th1型免疫应答、杀死细胞内病原体和抑制肿瘤生长等作用。M2型KCs被Th2分泌的IL-4和IL-13选择性地激活，并能增加MHCⅡ抗原的表达，清除细胞表面的甘露糖配体，下调促炎细胞因子的表达，这是KCs的另一种替代激活途径。M2型KCs的主要作用是参与Th2细胞免疫应答，发挥免疫调节作用，促进组织重塑和肿瘤发展[7]。

1.2KCs的极化与肝癌癌前病变恶变的关系

肝脏在损伤或炎性反应时可激活KCs，激活的KCs可释放大量的超氧化物和活性氧，这些物质对肝脏细胞及其基因的毒性作用可能导致肝脏细胞大量死亡和存活肝细胞的大量增殖，因此，它是促进肝癌癌前病变形成和演进的重要因素。

KCs通过自分泌和旁分泌模式释放巨噬细胞移动抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor,MIF)，抑制其自身的组织穿透力，与癌旁组织相比，癌组织中KCs细胞数量减少。此外，MIF刺激血管内皮生长因子的表达促进肿瘤新生血管生成，这有利于癌细胞的增殖。因此，在肝癌的发生发展过程中，KCs的作用具有二重性，既具有显著的抗肿瘤作用，也对原发性及转移性肝癌的发展有一定的促进作用。

肝组织中的KCs被来自肠道的LPS等物质激活而极化[8]，活化的M1型KCs分泌促炎细胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-23等，可促进局部炎性细胞的聚集，导致局部炎性反应，并促进肝细胞的非典型增生性修复;M1型KCs也可通过吞噬作用将肝脏内不典型增生的肝细胞吞噬，不典型增生的肝细胞与KCs内的溶解细胞酶结合后被杀死。研究发现M1型KCs产生大量炎症因子，通过释放活性氧和氮中间体可以杀死肝脏非典型增生细胞并激活适应性免疫。

M1型KCs分泌的TNF-α和IL-1β可募集细胞毒性淋巴细胞(CTL)以攻击肝脏非典型增生细胞;TNF-α对血管内皮细胞具有直接杀伤作用，可激活局部单核巨噬细胞系统，增强NK细胞的细胞毒性作用[9]，且活化的NK细胞能分泌大量的细胞因子，抑制肝癌癌前病变的恶变，发挥其抗肿瘤作用;活化的NK细胞还具有调节KCs的功能，增强其对肝脏非典型增生细胞的杀伤作用，也可抑制肝癌癌前病变的恶性转化。

由M2分泌的TGF-β1可有效激活肝星状细胞(HSC)并维持其活性，活化的HSC增殖成肌成纤维细胞样细胞，同时合成释放大量的细胞外基质(ECM)和基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)。

TIMP可以降低间质胶原酶活性，减少ECM降解，导致ECM大量积聚，促使形成肝癌癌前病变细胞、炎性纤维化微环境及相互作用，甚至进展为肝癌[10]。同时，活化的M2型KCs分泌促血管生成因子，如VEGF、血小板源性生长因子(PDGF)、TGF-β、成纤维细胞生长因子(FGF)和血管生成趋化因子，并促进肝癌癌前病变周围异常血管增生。

M2型KCs可诱导Th2型免疫应答，促进组织修复和血管新生、对炎性刺激不敏感，并具有低吞噬杀菌作用和抗原提呈能力，可导致肝脏非典型增生细胞免疫逃逸，促进肝癌癌前病变向肝癌发展。因此，在肝癌癌前病变恶变防治中，可适当调控KCs向M1型极化，抑制M2型KCs的极化，从而调控肝癌癌前病变的进展。