ESMO肺癌免疫治疗新进展 一文全知道

2019年9月27日～10月1日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大举行。每年ESMO年会上都有众多让大家期待已久的重磅研究数据公布。今年靶向和免疫治疗在肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、尿路上皮癌、肝癌、胰腺癌等领域都有相当亮眼的数据展现。

在肺癌免疫治疗领域，本次ESMO大会上也有多项重要研究的结果公布或更新，且主要为一线治疗。本文就会上的几项重要研究进展进行梳理。

CheckMate227：Nivolumab（NIVO）+Ipilimumab（IPI）双免疫联合开启晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗chemo-free时代

CheckMate227是一项随机、开放的3期研究，旨在评估NIVO联合IPI或化疗对比单纯化疗用于NSCLC患者的一线治疗的疗效。本次大会公布的是第一部分NIVO联合IPI对比化疗一线治疗PD-L1≥1%的NSCLC患者的结果，达到了研究的独立共同主要终点，即PD-L1≥1%患者的总生存（OS）。

研究设计

结果显示，在PD-L1≥1%的患者中，与化疗相比，双免疫联合可显著延长患者的mOS（17.1个月vs14.9个月，HR=0.79），两组1年OS率分别为63%vs56%，2年OS率分别为40%vs33%。BICR评估的中位缓解持续时间（DOR）明显更长，几乎是化疗组的4倍，达到23.2个月vs6.2个月。

独立主要终点OS（PD-L1≥1%）

DOR（PD-L1≥1%）

同时，在PD-L1<1%的患者中，与化疗相比，双免疫联合同样显著改善mOS（17.2个月vs12.2个月，HR=0.62），两组1年OS率分别为60%vs51%，2年OS率分别为40%vs23%。

次要研究终点OS（PD-L1<1%）

在PD-L1≥50%患者中，双免疫联合显示出更大的治疗获益，较单纯化疗组，两组mOS为21.2个月vs14.0个月（HR=0.70），BICR评估的ORR为44.4%vs35.4%，mPFS为6.7个月vs5.6个月（HR=0.82），两组1年PFS率分别为41%和15%，2年PFS率分别为31%和5%。

PD-L1≥50%患者的ORR、PFS和OS

此外，在所有试验人群中，无论PD-L1表达水平如何，与化疗组相比，免疫联合组的mOS（17.1个月vs13.9个月）和2年OS率（40%vs30%）均更高。

不分PD-L1表达水平的OS

OS亚组分析显示，在肿瘤突变负荷（TMB）可评估的患者中，无论高TMB还是低TMB，免疫联合组的OS均优于单纯化疗组。

不同PD-L1和TMB表达水平的OS亚组分析

安全性方面，免疫联合组与化疗组相比，任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）更为常见（77%vs66%），3/4级TRAE（33%vs19%）、导致停药的TRAE也更多（18%vs12%）。

治疗相关不良事件

CheckMate227是首次在3期临床研究中证实双免疫联合一线治疗晚期NSCLC优于化疗的研究，且无论PD-L1表达水平如何，双免疫联合较化疗都能观察到显著的OS改善，同时带来长期持久的缓解，为晚期NSCLC的一线治疗提供了“去化疗”的新选择。

IMpower110：Atezolizumab（Atezo）单药一线治疗改善PD-L1高表达晚期NSCLC患者的OS

IMpower110是一项随机、开放的3期临床研究，旨在评估Atezo对比含铂化疗（顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨）在晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效和安全性。研究共纳入572例未经化疗的IV期非鳞状或鳞状NSCLC患者，且PD-L1≥1％，同时EGFR或ALK基因突变阴性。

入组患者按照1:1随机分配至Atezo单药组及化疗组，非鳞癌患者接受顺铂/卡铂联合培美曲塞治疗，鳞癌患者接受顺铂联合吉西他滨治疗。分层因素为性别、ECOG评分、组织学状态和PD-L1状态，主要终点是OS。

研究设计

TC1/2/3或IC1/2/3：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥1%

TC2/3或IC2/3：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥5%

TC3：肿瘤细胞PD-L1表达≥50%

IC3：肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10%

WT：野生型

研究的主要终点OS按以下顺序进行分层检验：TC3或IC3-WT组→TC2/3或IC2/3-WT组→TC1/2/3或IC1/2/3-WT组，仅在三组人群的主要终点均达到阳性时才对次要终点PFS进行分析。

数据分析计划

研究结果显示，在PD-L1高表达（TC3或IC3-WT）的患者中，Atezo单药治疗较化疗的mOS显著延长，达到20.2个月vs13.1个月（HR=0.59）。

OS：TC3或IC3-WT

在PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，两组mOS分别为18.2个月vs14.9个月（HR=0.72）。

OS：TC2/3或IC2/3-WT

在PD-L1表达阳性（TC1/2/3或IC1/2/3-WT）的患者中，两组mOS分别为17.5个月vs14.1个月（HR=0.83）。

OS：TC1/2/3或IC1/2/3-WT

进一步PFS数据分析，三组人群的PFS同样达到阳性结果，Atezo单药治疗较化疗均能显著减低疾病进展风险，且PD-L1表达越高，降低进展风险越大。

三组人群PFS

独立影像学评价显示，PD-L1高表达（TC3或IC3-WT）的患者可以获得更高的缓解率，达到38.3%，且缓解持续时间长久。

三组人群ORR和DOR

安全性方面，任意级别TRAE的发生率，A组低于B组（60.5%vs85.2%），3～4级TRAE同样A组低于B组（12.9%vs44.1%），显示出免疫治疗良好的安全性。

安全性分析

IMpower110显示出Atezo一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC患者生存获益明显。我们与另一项重磅研究KEYNOTE-024横向比较，KEYNOTE-024已经让Pembrolizumab（Pembro）成功获得一线单药治疗PD-L1高表达患者的适应证，在刚刚结束的世界肺癌大会（WCLC）上更新的3年总生存时间达到26.3个月，3年OS率为43.7%。

Atezo能否超越Pembro，未来成为PD-L1高表达NSCLC患者的最佳治疗选择？让我们拭目以待。

KEYNOTE-407数据更新：Pembro联合化疗显著延长转移性肺鳞癌患者的PFS2，免疫治疗越早使用越好

KEYNOTE-407是一项全球多中心的随机、安慰剂对照3期临床研究，旨在头对头比较Pembro联合化疗与安慰剂联合化疗在初治的晚期肺鳞癌患者中的疗效。

2018年ASCO大会公布了这项大型研究结果的中期数据，Pembro联合化疗与单纯化疗相比，能够显著提高患者的总生存OS（15.9个月vs11.3个月，HR=0.64，p=0.0017），且无论患者的PD-L1表达如何（TPS<1%，TPS1%~49%和TPS≥50%），OS都有显著提升。自此，Pembro联合化疗成为驱动基因阴性的晚期肺鳞癌患者新的一线治疗标准。