免疫治疗不良反应比想象更多 不良反应

随着免疫治疗从临床研究走向了临床实践，肿瘤的治疗走进了新时代，越来越多的肿瘤患者从免疫治疗中看到了希望。很多免疫治疗的临床研究都取得了骄人的成绩，但是免疫治疗在改善生存的同时也会导致免疫相关不良事件（irAE）。

2019年10月19日，“第九届中国肺癌南北高峰论坛?第三届华夏医学肺癌防控论坛?中国控烟协会肺癌防治专业委员会学术年会?中华预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会年会”在北京全国政协礼堂隆重召开。会上，来自中国人民解放军总医院第一医学中心的焦顺昌教授分享了免疫治疗的相关不良反应。

焦顺昌教授介绍，irAE涉及到的器官特别多，包括甲状腺功能、垂体的功能和内分泌系统的改变，以及神经系统、心血管系统突然的病变，这些AE在肿瘤的化疗和靶向治疗中较为少见，但在免疫治疗中发生的概率却比较高，往往令人措手不及。

为什么会发生irAE？irAE可以预测吗？

irAE是免疫影响引起的不良反应，对于少部分比较严重的irAE，可能会造成患者死亡，因此需要停止免疫治疗。

应用免疫治疗药物，会释放大量的免疫细胞，并逐渐扩大它的攻击范围。在治疗过程当中，免疫治疗的现场在哪儿，战场就在哪儿，也就会累及到周围的器官。

PD-1/PD-L1抑制剂的使用会打破免疫系统原有的平衡，从而引起一系列irAE。研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂引起的irAE的发生，与肿瘤、器官类型以及剂量都有一定的相关性，并且存在治疗结束后迟发的irAE。

那么，有没有irAE的预测因子呢？焦顺昌教授表示，目前没有很好的用于预测免疫治疗irAE的方法和生物标志物。“当体内存在太多抗体时，类似的因子可能会引发更多的不良反应。”研究发现，治疗前进行血清学检测，存在任意抗体及类风湿因子的患者更容易出现irAE。

目前，已知易导致自身免疫性疾病的两个HLA等位基因的存在与治疗期间发生的瘙痒或结肠炎有关。肠道微生物或可用于预测免疫治疗疗效和伊匹木单抗导致的结肠炎。嗜酸性粒细胞、外周血1L-17水平和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平可以协助预测CTLA-4抑制剂相关的肠炎和甲状腺功能异常。

对于特殊人群，实施免疫治疗时需要密切关注患者的治疗风险：

自身免疫病患者：需警惕免疫检查点抑制剂治疗后，原有自身免疫疾病恶化的情况；

HIV患者：在缺乏确定的前瞻性研究数据的情况下，免疫检查点抑制剂可作为HIV感染晚期肿瘤患者的治疗选择；

老年患者：＞70岁的老年患者使用免疫治疗后，生存获益和安全性与其他非特殊人群相当。

因irAE停药后再挑战

irAE导致停药后再次使用PD-1/PD-L1抑制剂，半数患者再次出现相同或新的irAE，大部分患者再次出现的irAE能够恢复，首次出现irAE如需住院，再次使用时更易发生irAE。

研究发现非小细胞肺癌（NSCLC）患者应用PD-1（±抗CTLA-4）治疗未响应的患者在irAE缓解后，继续用药组（26例）和停止用药组（22例）相比，总生存（OS）结果有统计学差异。

仔细分析发现这些患者中早期有治疗响应（完全或部分缓解）的患者，irAE缓解后，继续用药组（12例）和停止治疗组（8例）相比，无进展生存期（PFS）/OS结果没有统计学差异。

提示在irAE发生前未出现治疗反应的患者，免疫治疗再挑战可能会带来益处。

NCCN指南提到了免疫治疗再挑战的总体原则：

在出现较重irAE后再次使用免疫治疗需谨慎，密切监测相关器官irAE的再次发生。如果再次发生irAE，需永久停药。

再次使用前评估患者肿瘤状态，如对首次免疫检查点抑制剂的治疗有缓解（完全或部分），考虑毒性复发的风险，不建议恢复免疫治疗。

要与患者充分沟通再次接受免疫疗法的风险获益比。

由免疫治疗引起的严重irAE需永久停止同类型的免疫治疗，中度irAE也需要谨慎；如患者由于含ipilimumab治疗引起3/4级irAE，在恢复后可考虑使用PD-1/PD-L1抑制剂类单药治疗。

除一些特殊情况，2级irAE在毒性恢复到≤1级时，可考虑重新开始免疫治疗。

因为irAE而停药，建议在咨询相关器官疾病专家后再重新开始治疗。

对于“由免疫治疗引起的严重irAE需永久停止同类型的免疫治疗”的观点，焦顺昌教授表示自己不太认同，“只要我们有把握处理好免疫治疗的irAEs，还是可以再次尝试使用的。”

对此，焦顺昌教授总结道，免疫微环境十分复杂，免疫治疗还有很多未解决的问题，距离精准治疗尚有距离。通过对现有临床数据的发掘以及基础研究的进步，未来将实现对免疫治疗疗效及不良反应的精准预测。

irAE的发生时间

通常情况下，irAE一般都发生较早，大多数在给药后数周到3个月之间，也有的irAE在终止治疗后才开始发生。尽管irAE的发生时间不同，大体在1-6个月内发生，但是大部分irAE是可逆的。

irAE出现的部位及时间

焦顺昌教授表示：“irAE什么时候都有可能发生，不要掉以轻心，值得注意的是免疫联合用药的irAE发生的会有些早。”