三阴性乳腺癌免疫 联合治疗有哪些进展

9月27日-10月1日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那隆重召开。关于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗，本次大会上公布了哪些重磅研究呢？

KEYNOTE-119：“K药”二/三线治疗mTNBC“失败”

西班牙Valld'Hebron肿瘤研究所（VHIO）Javier.Cortés教授报告，KEYNOTE-119研究未达到主要终点，与单药化疗相比，单药帕博利珠单抗二/三线治疗mTNBC患者并未显著改善其总生存（OS）。（摘要号LBA21）

KEYNOTE-012和086研究显示，帕博利珠单抗治疗mTNBC显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，尤其是作为一线治疗。那么，帕博利珠单抗单药二或三线治疗mTNBC是否可行？

KEYNOTE-119（NCT02555657）是一项对比单药帕博利珠单抗与单药化疗用于经治mTNBC受试者（患者）的随机、开放标签、Ⅲ期研究。研究纳入既往接受1~2种全身治疗方案、疾病进展的mTNBC患者，按1：1随机分配接受帕博利珠单抗（200mgQ3W）或研究者选择的方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）；按肿瘤程序性死亡蛋白1配体（PD-L1）表达状态等对患者进行分层（图1）。

主要终点为PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10患者、CPS≥1患者以及所有患者的OS（CPS≥10和CPS≥1均为PD-L1阳性表达）。次要终点是无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性。需注意的是，仅当帕博利珠单抗在CPS≥1患者中显示出OS优势时，研究才在所有患者中评估帕博利珠单抗相比于化疗的OS优势。

研究共纳入622例患者。帕博利珠单抗组（n=312）中位随访9.9个月，化疗组（n=310）中位随访10.9个月。

结果显示，尽管帕博利珠单抗的治疗效果随着CPS升高而增加（图2），但是在CPS≥10患者（12.7个月vs11.6个月，HR0.78）、CPS≥1患者（10.7个月vs10.2个月，HR0.86）或意向治疗人群（ITT，9.9个月vs10.8个月，HR0.97）中，帕博利珠单抗相比与化疗均未显著改善OS（图3）。

值得注意的是，对CPS≥20患者的探索性分析显示，帕博利珠单抗治疗的中位OS为14.9个月，而化疗的中位OS为12.5个月（HR0.58，图3）。

此外，在ITT、CPS≥1、CPS≥10和CPS≥20患者中，帕博利珠单抗和化疗的ORR分别为9.6％和10.6％、12.3％和9.4％、17.7％和9.2％以及26.3％和11.5％（图4）。与化疗相比，帕博利珠单抗未改善PFS（图5），但延长了DOR（图6）。

关于安全性，帕博利珠单抗组和化疗组任何级别不良事件（AE）发生率分别为91.6%和95.5%，3-5级AE发生率为34.6%和49.0%，导致停药的AE发生率为4.5%和5.5%，剂量调整的AE发生率为20.7%和45.2%，3~5级治疗相关AE发生率为14%（1例死亡）和36%（2例死亡），3~4级免疫介导AE和输注反应的发生率分别为3.2%和1.0%（均无死亡）。

总结

在主要分析人群中，与化疗相比，帕博利珠单抗单药作为二/三线治疗用于mTNBC患者并没有显著改善OS；

随着PD-L1表达增强（PD-L1enrichment），帕博利珠单抗显示出疗效显著改善的趋势：在ITT、CPS≥1、CPS≥10和CPS≥20患者中，OSHR分别为0.97、0.86、0.78和0.58；PFSHR分别为1.06、1.35、1.14和0.76；ORR分别为9.6％vs10.6％、12.3％vs9.4％、17.7％vs9.2％以及26.3％vs11.5％

与化疗相比，帕博利珠单抗治疗获得的缓解更持久；

帕博利珠单抗治疗的一般耐受良好：与化疗相比，帕博利珠单抗组任何级别和3-5级AE发生率更低；与化疗相比，导致停药和剂量调整的AE发生率较低；帕博利珠单抗和化疗的安全性均在预期之内。

讨论

讨论专家表示，KEYNOTE-119研究未达到主要终点，在CPS≥10患者、CPS≥1患者以及所有患者中，帕博利珠单抗均不能显著改善OS。CPS的渐进性限制界值的应用为探索性分析增添了重要依据，分析发现CPS≥20患者可从帕博利珠单抗治疗获得更好的生存。

Trilaciclib联合吉西他滨/卡铂改善mTNBC患者总生存

Trilaciclib是一种静脉给予的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，具有降低骨髓毒性和提高抗肿瘤功效的潜力。

美国BaylorSammons癌症中心Joyce.O’Shaughnessy教授报告的一项随机、开放标签、Ⅱ期试验初步OS结果显示，Trilaciclib联合吉西他滨/卡铂（GC）可改善mTNBC患者的OS。（摘要号LBA22）

该研究之前的结果表明，在mTNBC的GC治疗方案中添加Trilaciclib可导致：1）化疗持续时间更长、总剂量更高；2）缓解率更高、PFS更长；3）某些骨髓抑制事件的发生率降低。

本次大会上，研究者报告了初步OS和更新PFS的结果。

该项随机、Ⅱ期、开放标签研究招募了既往接受0~2个化疗方案治疗复发/转移性疾病的mTNBC患者。患者被随机分入1组（GC：d1,8）或2组（T+GC：d1,8）或3组（T+GC：Trilaciclibd1,2,8,9+GCd2,9），每21天为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性（图7）。

主要终点是与GC相关的中性粒细胞减少发生率降低。次要终点为PFS和OS。

结果显示，在纳入的102例患者中，98例接受治疗。52%患者ECOGPS为0，37.3%患者曾接受化疗治疗mTNBC。中位随访时间为10.5个月；3例患者仍在接受治疗。

在接受Trilaciclib治疗的2或3组患者中，药物暴露时间（7或8个周期）比单用GC的1组患者（4个周期）更长（表1）。

表1与单用GC相比，Trilaciclib增加了GC的暴露时间和累积剂量

Trilaciclib联合GC没有达到主要终点，第1个治疗周期严重（4级）中性粒细胞减少的持续时间未明显缩短，治疗期间严重（4级）中性粒细胞减少发生率未明显降低（图8）。

未见与Trilaciclib有关的严重TEAE或导致治疗中断的TEAE，各组之间的血液学毒性相似（表2）。

1组与2或3组之间的ORR无显著差异，1、2和3组ORR分别为33.3%、50.0%和36.7%。与1组相比，2+3组的PFS有延长趋势（HR0.59，p=0.063，图9），2组（12.6个月vs20.1个月）和3组（12.6个月vs17.8个月）中位OS显著改善（图10）。