在9月27日至10月1日召开的欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO2019)上,来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的G.K.Abou-Alfa教授报告了ClarIDHy研究结果。这是一项Ivosidenib(IVO)对比安慰剂治疗伴有异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变的晚期胆管癌患者的全球性、III期、随机、双盲研究,结果显示,IVO显著提高晚期胆管癌患者无进展生存(PFS)及总生存(OS),临床获益明显。
研究背景
胆管癌作为一种罕见癌症,其治疗效果有限。约不到15%的胆管癌伴有IDH1突变,该突变导致肿瘤代谢物D-2-羟戊二酸(2-HG)的产生,促进肿瘤的发生。
IVO(AG-120)是一款同类首创的、具有选择性的、针对突变IDH1(mIDH1)蛋白的口服靶向抑制剂。在I期研究中,73位经治疗的mIDH1晚期胆管癌患者接受口服IVO治疗,中位PFS达到3.8个月,6、12个月PFS率分别为40.1%、20.8%,中位OS为13.8个月。
IDH1成为晚期胆管癌治疗新的突破点
研究设计
ClarIDHy研究由来自美国、英国、西班牙等多家肿瘤中心共同参与,研究者将mIDH1晚期胆管癌患者以2:1随机分组为IVO(500mgqd)或匹配安慰剂(PBO),并根据之前的全身治疗的次数进行分层(1或2)。
关键入组条件包括:不可切除或转移性胆管癌、PS0-1、病灶可测量(RECISTv1.1)。影像学进展的患者可由PBO转向IVO。
主要研究终点为独立影像中心(IRC)评估的PFS。次要终点包括安全性、客观缓解率(ORR)、PFS(研究者评估)和OS(ITT)。设定HR为0.5。
ClarIDHy试验设计
研究结果
截至2019年1月31日,185名患者被随机分到IVO组(n=124)或PBO组(n=61)。中位年龄62岁,M/F68/117,91%为肝内胆管癌,92%为转移性疾病,43%曾接受过2次治疗。
主要终点(IRC评估的PFS)达到预定目标:HR0.37(95%CI0.25-0.54,p<0.001);IVO组和PBO组的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月。IVO组6个月和12个月PFS率分别为32.0%、21.9%,PBO患者尚无患者PFS超过6个月。
经IRC评估的PFS
IVO组的ORR为2.4%,其中3例部分缓解(PR);63例(50.8%)患者疾病稳定(SD)。PBO组ORR为0%,17例(27.9%)为SD。
IVO组中位OS为10.8个月,稍高于PBO组的9.7个月(HR0.69,单侧p=0.06)。PBO组57%的患者转入IVO组。交叉调整后PBO组的中位OS为6个月(HR0.46,p=0.0008),PFS(研究者评估)HR=0.47(p<0.001)。
ITT及交叉调整后的组间总生存期对比
IVO组常见(>15%)治疗期间出现的不良事件(TEAE)包括:恶心(32.1%)、腹泻(28.8%)、疲劳(23.7%)、咳嗽(19.2%)、腹痛(18.6%)、腹水(18.6%)、食欲下降(17.3%)、贫血(16.0%)、呕吐(16.0%)。3级及以上不良事件IVO组占46%,PBO组占36%,无治疗相关死亡事件发生。
治疗期间不良事件对比
研究结论
Abou-Alfa教授总结认为,与PBO相比,IVO显著改善了经过治疗的晚期IDH1突变胆管癌患者的PFS(HR0.37,p<0.001);即使经过交叉调整后,IVO同样显著改善患者OS(HR0.46,p<0.001)。该研究是首个关键性注册临床研究,证实IVO用于靶向治疗IDH1突变的晚期胆管癌具有临床获益。
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