EGFR突变NSCLC患者 一线二线的治疗

EGFR突变NSCLC：TKI联合抗血管生成治疗可显著延长PFS

有部分临床前研究表明，靶向EGFR和VEGF通路的双重阻断对EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）具有潜在的治疗前景。RELAY研究是一项VEGFR2单抗Ramucirumab联合EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）厄洛替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，结果显示，TKI联合抗血管生成药物组的无进展生存（PFS）为19.4个月，相较于12.4个月TKI单药的PFS显著延长。研究结果发表于《LancetOncology》。

该项研究在全球13个国家/地区的100家医疗中心开展，纳入EGFR19外显子缺失或21外显子（L858R）突变，且无中枢神经系统（CNS）转移的IV期NSCLC。以1:1的比例随机分配，一组接受厄洛替尼150mg/天+每2周一次静脉使用Ramucirumab10mg/kg，另一组给予厄洛替尼+匹配的安慰剂。研究主要终点是研究者评估的意向治疗人群（ITT）的PFS。

研究共纳入449例患者，联合组224例，厄洛替尼单药组225例。中位随访时间为20.7个月（IQR15.8–27.2）。Ramucirumab联合厄洛替尼组的PFS为19.4个月（95％CI15.4-21.6）比安慰剂联合厄洛替尼组12.4个月的PFS（95％CI11.0-13.5]）明显延长，HR为0.59（95％CI0.46-0.76,p<0.0001）。

生存分析

Ramucirumab加厄洛替尼组的221名患者中有159名（72％）发生了3–4级治疗相关不良事件，而安慰剂加厄洛替尼组的225名患者中有121名（54％）发生。联合抗血管组最常见的3-4级治疗相关不良事件是高血压[52（24％）；仅3级]和皮炎[33（15％）]，安慰剂加厄洛替尼组为皮炎[20（9％）]和肝酶升高[17（9％）]。

治疗相关不良事件汇总

该研究结果表明，VEGFR2单抗Ramucirumab联合EGFR-TKI厄洛替尼相较于TKI单药能显著延长晚期EGFR突变型NSCLC患者的PFS，而安全性与单药基本一致。该方案可能是EGFR突变NSCLC患者一线治疗新选择。

新型第三代TKI治疗EGFR突变NSCLC：ORR达54%

接受TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者不可避免的会发生耐药，Lazertinib是一种新型不可逆的第三代EGFR-TKI，日前，《LancetOncology》发表了其用于一代/二代TKI进展的EGFR突变NSCLC患者I/II期研究结果：Lazertinib具有良好的耐受性，客观缓解率（ORR）达到54%。

该研究纳入一代或二代TKI进展的EGFR突变NSCLC患者，有肿瘤T790M突变检测结果，共设计了7个剂量递增队列，分别为：20mg、40mg、80mg、120mg、160mg、240mg和320mg，并且在5种剂量进行了扩展队列的研究。主要终点是安全性和耐受性，次要终点是可评估患者的ORR。

在2017年2月15日至2018年5月28日之间，共有127名患者被纳入剂量递增队列（n=38）和剂量扩展队列（n=89）。未观察到剂量限制性毒性。不良事件没有剂量依赖性的增加。最常见的不良事件是1-2级皮疹或痤疮（38/127，30％）和瘙痒（34，27％）。20例（16％）患者发生了3-4级不良事件，最常见的是3级不良事件是肺炎（4，3％）。治疗相关3-4级不良事件发生在4名（3％）患者，6名患者（5％）报告了与治疗相关的严重不良事件。没有发生导致死亡的不良事件，也没有与治疗有关的死亡。

在可评估疗效患者（127）中，观察到69例患者（54%；95%CI46-63）具有客观缓解。

T790M阳性患者PFS更长

该早期研究结果表明，Lazertinib具有可耐受的安全性，并在EGFRTKI治疗进展的NSCLC的患者中表现出良好的临床活性。

ROS1可用克唑替尼治疗，而c-MET证据仍不足

目前克唑替尼仅被批准用于ALK阳性晚期NSCLC患者，AcSé研究是一项在法国进行的克唑替尼用于c-MET或ROS1突变晚期NSCLC患者的II期研究，发现克唑替尼在不同基因改变患者中具有不同的有效率，研究结果发表于《AnnalsofOncology》。

研究共纳入三个患者队列，分别为c-MET扩增≥6拷贝、c-MET突变或ROS-1易位的晚期NSCLC。给予每日两次克唑替尼250mg治疗。主要终点是使用克唑替尼2个疗程后的ORR，次要终点包括4个周期的疾病控制率、最佳ORR、PFS、总生存期和药物耐受性。

从2013年8月到2018年3月，对5606例患者进行了基因检测，发现252例c-MET≥6个拷贝，74个c-MET突变和78个ROS-1易位。最终在II期试验中，c-MET≥6拷贝队列的25名患者、c-MET突变队列的28名患者和ROS-1易位队列的37名患者接受了克唑替尼的治疗。

克唑替尼在三个队列中的疗效瀑布图

在c-MET≥6个拷贝的队列中，ORR为16％；在c-MET突变的队列中，ORR为10.7％；在ROS-1队列中为47.2％。在治疗期间，最佳的ORR在c-MET-≥6个拷贝的队列中为32％；在c-MET突变的队列中为36％；在ROS-1易位队列中为69.4％。安全数据与先前报道的一致。