评估结果 助力三阴性乳腺癌精准免疫治疗

此次欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将会公布针对IMpassion130研究中组织样本应用不同PD-L1检测方法的对比分析结果，我们期待该结果能为我们带来更好的三阴性乳腺癌免疫治疗精准检测的依据和规范。

三阴性乳腺癌的精准分型

随着上个世纪70年代美国食品药品监督管理局（FDA）批准他莫昔芬（TAM）用于乳腺癌的内分泌治疗开始，到1986年NSABPB-09证实TAM对早期乳腺癌无病生存（DFS）和总生存（OS）的改善与雌激素（ER）/孕激素（PR）状态有关，从而被FDA批准为ER/PR阳性乳腺癌辅助治疗的基本药物，乳腺癌逐步进入分型治疗时代。

1998年曲妥珠单抗被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗又把乳腺癌的分型治疗往前推进了一大步。

2000年，Perou等通过基因芯片技术，发现乳腺癌可以分为4种固有分型：基底细胞样型、腔内细胞样型、HER2阳性型、正常乳腺型，从而从分子分型层面奠定了乳腺癌治疗的基础，因此可以说在精准治疗方面，乳腺癌是先行一步的。

受益于对靶点以及分型治疗持续探索，近些年来不断有新的治疗药物问世，乳腺癌的整体生存得到了极大的改善，特别是在抗HER2领域，随着新的靶向治疗药物的应用，OS持续不断地改善，目前一线曲帕双靶治疗的中位OS都已接近5年，已经完全改变了HER2+乳腺癌患者的疾病进程；而针对HR+患者的新药近些年来也是好消息不断，尤其是CDK4/6联合内分泌治疗可以使一线治疗患者的PFS得到成倍的延长，OS也有延长的趋势。

然而三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗却是一个世界难题，其预后非常差，治疗难度很大，而且既往绝大多的针对于三阴性乳腺癌的靶向治疗探索都以失败告终，目前临床上有非常大未被满足的治疗需求。

究其原因，首先三阴性乳腺癌的肿瘤突变负荷较高，本身具有比较差的生物学特征，体现在临床上就是早期容易复发，晚期进展和死亡比较快，其次，三阴性乳腺癌异质性很强，严格来说三阴性乳腺癌不算是一种真正意义上的分型，只是被HER2和HR分剩下的“垃圾桶”。

因此对于三阴性乳腺癌的治疗需要进一步的分类，2011年美国范德堡大学Lehmann教授根据三阴性乳腺癌的基因表达特征，将其分成7个亚型，并指出不同亚型的三阴性乳腺癌可能需要不同的治疗方式，给三阴性乳腺癌的治疗指出一个探索的方向。

而邵志敏教授团队通过对三阴性乳腺癌标本的基因以及表面蛋白进行大量的数据分析将三阴性乳腺癌分类，并命名为4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型，同时根据这一分型基础设计了针对难治性三阴性乳腺癌的精准治疗的临床研究——FUTURE，并提出了“三阴性乳腺癌分子分型基础上的精准治疗策略”，为三阴性乳腺癌的靶点指明了新的方向。

三阴性乳腺癌精准治疗的突破

挑战与机遇并存，正是因为三阴性乳腺癌现在治疗手段缺乏，预后差，有效的药物才更容易做出来阳性结果。近几年三阴性乳腺癌的突破并未局限于基础研究，三期临床研究已经证实对于BRCA突变的三阴性乳腺癌患者，PARP抑制剂优于化疗；AKT抑制剂、AR抑制剂也已经看到了一些希望。

特别是IMpassion130研究的成功为免疫敏感性的三阴性乳腺癌患者带来了曙光，当然我们也发现，虽然该研究整体的ITT人群无进展生存（PFS）显著获益，但是，从亚组分析中我们可以看到，获益主要来自于PD-L1+人群，而且值得欣喜的是OS延长相对于PFS延长的绝对值要长很多，第二次OS中期分析显示PD-L1+人群中位OS从18个月延长到25个月，首次将三阴性乳腺癌的OS延长到了两年以上，这也印证了三阴性乳腺癌需要精准治疗的必要。

三阴性乳腺癌免疫治疗的PD-L1检测

对于PD-L1的检测，目前可以说是让人眼花缭乱，特别在肺癌领域已经有4个经过FDA批准的PD-1/PD-L1单抗，每种单抗所对应的诊断试剂都不尽相同，这给临床和病理医生都带来了很大困惑，虽然有一些研究在验证不同的诊断试剂检测结果的一致性，但鉴于临床实践的复杂性，目前仍缺乏统一的标准。

对于三阴性乳腺癌来说，以现有的证据看SP142是唯一获得成熟临床检测数据的PD-L1检测试剂。FDA加速批准阿替利珠单抗联合白蛋白结合紫杉醇用于一线治疗PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌的同时，同步批准了VentanaPD-L1（SP142）作为该适应证的伴随诊断试剂，该试剂同时也是截至目前在三阴性乳腺癌免疫治疗领域唯一获批的伴随诊断试剂。

伴随诊断作为体外诊断（IVD）III类产品，通常要求上市前批准。是帮助医生来决定患者是否可以接受特定药物治疗的先决条件，比如HER2检测。与之对应，辅助诊断是用来确认更能从某种药物治疗获益的人群，而不是接受该药物治疗的先决条件。

VENTANAPD-L1(SP142)检测测定三阴性乳腺癌PD-L1表达状况定义为任何强度PD-L1+的浸润免疫细胞（IC）所占据的肿瘤细胞（TC）面积的百分比，肿瘤细胞上的PD-L1表达不参与评分。其原因在于：对于非小细胞肺癌中PD-L1检测TC阳性人群和IC阳性人群重合度较差，因此在PD-L1检测的时候需要兼顾IC和TC；与肺癌不同IMpassion130研究发现三阴性乳腺癌的PD-L1主要在肿瘤浸润IC上表达，PD-L1在IC亚组的表达比例为41%，在TC表达的比例为9%，而ICPD-L1表达的人群包含了绝大部分TCPD-L1表达的患者，TC阳性未重合的患者比例仅有2%。因此，IC的PD-L1表达可以很好地代表肿瘤微环境的PD-L1状态，IMpassion130的结果也证实了ICPD-L1表达对疗效的预测。

其次，SP142抗体相对其它PD-L1抗体，增强了IC的视觉对比度，对IC的判读更加清晰明确，而且不同于非小细胞肺癌中需要定量判读TC及IC，三阴性乳腺癌中以IC≥1%作为cutoff值，更容易判读。

乳腺癌PD-L1检测的争议和规范

目前乳腺癌的免疫治疗特别是检测方面的研究方兴未艾，存在一系列的问题和争议，一项最新发表的关于PD-L1表达对于乳腺癌预后的荟萃分析中指出目前乳腺癌的PD-L1检测存在很多的争议：如各研究中检测抗体使用不统一；检测样本选择不一，有组织芯片、全组织切片、粗针穿刺标本等；PD-L1检测判读区域也不一致，有评估细胞膜染色，有评估细胞质染色的，也有同时评估细胞膜及细胞质染色；各研究中观察PD-L1表达的细胞对于TC,IC也选择不一致；PD-L1阳性判读cutoff值不一等。

以上种种争议给临床及病理医生在数据解读及临床实践中带来了很大困扰。大家都非常期待能有更多的数据来为统一规范的PD-L1检测提供充分的依据。此次ESMO年会将会公布针对IMpassion130研究中组织样本应用不同PD-L1检测方法的对比分析结果，我们期待该结果能为我们带来更好的三阴性乳腺癌免疫治疗精准检测的依据和规范。