为什么有些肺癌患者会脑转移有些不会

非小细胞肺癌患者中约10％在最初诊断时就出现脑转移（BM），约30％-50％的患者则最终会在治疗期间或之后发展为BM，BM患者死亡率高，治疗方案也较为有限。但同时，临床上观察到，也有一些晚期肺癌患者即便疾病进展至死亡也不会发生脑转移。脑转移的发生与不发生之间到底存在怎样的差异？

9月27日，在今年的ESMO年会上，来自中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）的范云教授团队在大会口头报告环节发布的研究IntegratedgenomicandDNAmethylationanalysesofnon-smallcelllungcancerpatientswithbrainmetastases（非小细胞肺癌脑转移患者的基因组和DNA甲基化综合分析）为我们解密了这一现象背后的机制。在口头报告中，徐艳珺主任代表团队进行了汇报。

研究组指出，许多因素（临床状况或体细胞突变）可能与BM的发生有关，但是仍然没有可预测的生物标志物来确定罹患BM的风险较高的患者。而研究整合基因组突变和DNA甲基化可能有助于识别发生BM的高风险患者，这正是发起这项研究的初衷。

在研究设计方面，为了考查为什么有些患者会发生BM而有些患者不会，研究组设计了三组患者样本。前两组分别是发生BM和软脑膜转移（LM）的肺癌患者，第三组则是一直到死亡都从未发生中枢神经系统转移的肺癌患者。

研究设计方案

三组患者分别收集了肺部原发灶组织标本以及对应的脑转移标本和脑脊液标本（第三组除外），所有的标本都用于分析体细胞突变和DNA甲基化。

在对体细胞突变的分析中，研究组发现，BM患者有更多的拷贝数变异（CNV），但是LM患者却没有这一现象。

同时，体细胞变异分析并不能很好的区分患者是否有中枢神经系统转移——

分析显示，除了KEAP1基因之外，其他的基因在BM、LM和无中枢神经转移的晚期肺癌患者当中区分度并不明显。

与体细胞突变不同，DNA甲基化分析得到了让人期待的结果——

研究组通过对DNA甲基化标志物的分析，共确定BM组和无转移组相比存在56个不同的DNA甲基化block，LM组和无转移组相比则存在323个不同的block，BM组和LM组之间又共享16个相同的DNA甲基化block。

研究组又进一步分析了这16个共享block，发现其中仅有一个的表现在两者之间出现明显差异，其余15个block出现一致性——

因此最终结果显示，这项研究确定了15个DNA甲基化block可以用于将来肺癌晚期患者发生BM和LM风险的预测。

范云教授团队在肺癌晚期患者中枢神经系统转移方面有着长期的研究和积累，与此相关的研究也已经发表了不少。比如2018年发表在ClinicalCancerResearch上的这项研究，揭示了NSCLC-LM的基因组变异，展示了遗传异质性和发散性，以及细胞周期和DDR（DNA-DamageResponse）通路在NSCLC-LM当中发挥的作用。

《医学界》：请你为我们介绍下该研究，以及研究设计的初衷?

徐艳珺主任：首先感谢你的第一个问题，这个研究是在范云教授的设计、指导下完成的。为什么我们这么关注脑转移？因为肺癌患者脑转移的发生率在初诊患者就达到10%到15%，在治疗的过程当中它的发生率又会上升，总体来说晚期患者脑转移发生率达到了20%-30%。

所以脑转移的患者在肺癌人群当中是需要我们去关注的群体，而且它的死亡率很高，治疗手段也非常有限。

尽管在TKI出现之后，生存率得到了一定提高，但是EGFR突变的患者一年之内发生脑转移的概率在30%以上，三年这个概率就接近了50%，ALK阳性的患者一年脑转移发生率可能在20%左右，三年脑转移的发生率就明显提高到了接近60%。

EGFR和ALK阳性的患者，TKI治疗获益很明显，但是随着生存期的延长，脑转移的发生率越来越高。

所以努力去寻找这些患者的发病机制，然后从发病机制当中寻求未来的治疗靶点是非常重要的。

脑转移治疗是世界难题，范云教授其实在2017年之前就展开了研究，也有成果发表在CCR上。在这个基础上范云教授从之前的研究总结认为，脑转移虽然有特异性的基因突变图谱，但是我们从基因突变图谱当中并不能找到合适的biomarker把这些患者给区分出来，这代表着可能无法从基因突变的角度去寻找能够预测脑转移发生的靶点。

今年我们希望可以从另外的角度另辟蹊径，从表观遗传学的角度去看脑转移发生的机制，所以我们做了这个研究，试着在DNA甲基化层面上找到非常特异性的biomaker。

我们的研究结果在会议发言中也告诉大家了，我们发现了一个DNA甲基化的block，它能够很好的把发生脑转移的晚期肺癌患者与不发生脑转移的晚期肺癌患者给区分开。

所以我们初步的研究结果达到了之前预设的研究目的，从DNA甲基化的层面发现了未来可能用于预测脑转移高复发风险人群的方法。