专家 卵巢癌一线治疗的新纪元已经来到

卵巢癌是女性常见恶性肿瘤之一，被称为“女性的隐形杀手”。根据WHOGlobocan2018的数据：卵巢癌一旦发现，70%以上是晚期，且容易复发，严重威胁女性健康。

随着近年精准治疗的发展，以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂已成为卵巢癌患者的全新选择。本次在ESMO2019会议中重磅公布的PAOLA-1研究显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗应用于初治的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，相比贝伐珠单抗单药，对有无BRCA突变的卵巢癌患者均有明显获益，结果令人鼓舞。

在ESMO现场，《医学界》也有幸邀请到了几位卵巢癌的学界大咖，专家们就卵巢癌一线及维持治疗、PARP抑制剂的应用等焦点问题展开了精彩对话。

晚期卵巢癌是致死率最高的妇科肿瘤，请问治疗过程中最难解决的问题是什么？

刘继红教授：卵巢癌是妇科恶性肿瘤的治疗难点，也是研究热点。卵巢癌治疗的主要问题是晚期病例多、早期诊断困难。对于晚期卵巢癌来说，治疗中最大挑战是多数患者在三年内会复发，并且多数病人在复发后很难再治愈。正因如此，我们觉得一线治疗十分重要。如果我们的一线治疗能让患者在初治时就不复发或晚复发、少复发，可能可以在整体上改善患者的治疗效果。比如，如果患者晚复发，她可能再次对化疗药物敏感。所以如今很多医生学者都关注着一线治疗、尤其是手术和化疗完成后的维持治疗。

您在治疗卵巢癌患者的过程中，觉得最大的挑战是什么？

IsabelleRay-Coquard教授：最大的挑战就是预防复发。卵巢癌一旦发现，70%以上是晚期，且容易复发。我们需要采取两大措施来增加总生存：1.精准的外科手术，尽量做到完全切除；2.规范的系统性治疗。系统性治疗包括以铂类为基础的化疗和贝伐珠单抗等，而如今我们还增加了PARP抑制剂。

对于卵巢癌一线治疗后复发率高的问题，目前的解决方案是什么？

刘继红教授：正如刚才Ray-Coquard教授所说，一线治疗如果能尽最大努力减瘤，对改善患者的预后、减少复发是有好处的。一线的化疗药标准必须足量足疗程，要用标准的治疗。随着现在分子医学、精准医学的发展，靶向药物的出现，一线的维持治疗方面有了很好的新药物，能够使卵巢癌患者的复发时间无进展生存期（PFS）明显延长。在这次ESMO会议上，我们听到的三个关于PARP抑制剂的新研究报告共同的结果是改善PFS，减少了复发。

林仲秋教授：要解决卵巢癌一线治疗后复发率高的问题，必须把一线治疗做好。一线治疗要做好有两个关键点：1.手术要尽力做到“越干净越好”；2.做完手术以后规范的化疗。这两步做完以后，能不能再加上一些其他的措施比如维持治疗，是我们近年来关注的课题。

抗血管生成药物如贝伐珠单抗在临床上已经应用了很多年，它被证明可以延长PFS3-4个月左右，但未能延长整体的总生存（OS）。而去年的SOLO1研究中，PFS可以延长到36个月以上。所以对有BRCA基因突变的人群，获益确实是很大的。

但问题在于，SOLO-1适用的人群，只是有BRCA基因突变的，这一部分患者只占全部患者的20%左右。也就是说，获益的患者还是少数，还有80%以上患者不能从PARP抑制剂里获益。

如何扩大受益人群，是近年研究的热门。今年的PAOLA-1、PRIMA等研究都集中关注了一线治疗的维持治疗，这些研究纳入了没有基因突变的人群。所以今年的几项研究结果扩大了应用PARP抑制剂的人群范围。

SOLO1研究显示奥拉帕利对于BRCA突变患者的突破性疗效，对于新诊断卵巢癌患者，BRCA检测，目前是怎么样的情况？是不是应该对所有患者进行检测？

吴小华教授：1.如果只通过家族史、病理亚型的条件进行筛选，都会漏掉BRCA突变阳性的患者，因此我们推荐所有新诊断的卵巢癌都应该进行BRCA基因的检测。

2.我们也推荐对任何时间诊断的卵巢癌做基因检测。比如说患者在第一次诊断的时候没有检测，则复发以后或者再次诊断的时候应该检测。

3.只做胚系（germline）检测可能不够，还应该做肿瘤组织检测。

4.只做BRCA基因突变可能不够，可能需要做一个基因panel，如BRCA1、BRCA2和RAD51等等。

关于BRCA突变，我国目前的现状是：不到30%的卵巢癌的患者做了基因检测，这数量是不够的，肿瘤组织检测可能占的比例更低，大概不到10%。我国对新诊断卵巢癌基因检测的重视是从2014年开始的，检测机构很多，但质量还存在问题。并且目前价格较贵，医保还不能完全覆盖。

吴小华教授：请问欧洲卵巢癌患者中有多少会做BRCA突变基因检测？

IsabelleRay-Coquard教授：这个问题很好。总体来说，我们没有确切的数据，对此问题的认知来源于我们的一些大型中心。在法国，我们先做肿瘤组织检测，然后再做胚系检测。在欧洲的一些中心尤其是我的医院，检测率可能还是比较低的，可能约有60%-70%。医保会覆盖这项检测的费用，包括体系和胚系突变。

吴小华教授：请问在欧洲有多少患者检出gBRCA突变？

IsabelleRay-Coquard教授：PAOLA-1中我们在患者入组前就进行了肿瘤组织检测，大约26%-27%有突变，包括体系BRCA和胚系BRCA突变。

PAOLA-1研究入组的患者未对BRCA突变进行区分，研究的背景是什么？为什么采用这样的研究设计？

IsabelleRay-Coquard教授：并不是完全没有区分。由于BRCA是主要的预后因素之一，所以我们在纳入患者之前就根据BRCA突变进行了分层，因为我们要确保两臂之间的平衡。关于试验设计，我们注意到奥拉帕利在卵巢癌患者中的获益独立于BRCA突变，并且PARP抑制剂联合抗血管生成药物具有协同作用，所以我们希望探索PARP抑制剂联合抗血管生成药物在所有卵巢癌患者一线治疗中的获益，而不仅仅是BRCA突变的患者。

PAOLA-1研究的主要结论是什么？对卵巢癌一线治疗的影响有哪些？

IsabelleRay-Coquard教授：PAOLA-1/ENGOT-ov25是一个随机双盲III期临床试验，纳入初治的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，一线接受含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗有效（达到部分缓解/完全缓解）后，评估了在标准治疗贝伐珠单抗基础上联合奥拉帕利，对比贝伐珠单抗单药作为卵巢癌一线维持治疗的疗效。

与贝伐珠单抗单药相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗可使患者的中位PFS延长至22.1个月，贝伐珠单抗单药组的PFS为16.6个月，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组疾病进展和死亡的风险降低41%[HR0.59，95%CI0.49–0.72；P<0.0001]。联合组显著提高了PFS，在未来，可能会改变临床实践。