肺癌八大基因耐药后应对方案 一目了然

尽管我们有众多的靶向药物和免疫药物，但晚期肺癌仍是一个无法根治的疾病，因为我们无法跨越耐药这个难关。

至少在目前，我们没有办法完全避免耐药。但俗话说，车到山前必有路，耐药不可避免，但应对方案我们要有。

针对肺癌的八大耐药基因，我们给觅友们整理出了相应的治疗选择。

EGFR突变

EGFR突变大家已经非常熟悉了，这是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因,常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。最常见的有两种，第一种是19号外显子的缺失（19DEL，45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。

针对这两种突变的肺癌患者，最新版NCCN指南以及我国CSCO2018版的指南都推荐一代EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）和二代EGFR抑制剂阿法替尼作为一线治疗。但不论是一代、二代还是最新上市的三代靶向药，都存在耐药问题。

第一代EGFR抑制剂耐药后处理

多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。在所有耐药的患者中，大概50-60%都是因为出现了T790M突变，百度抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。其他突变的原因包括c-MET扩增、表型转化等，关于耐药的机制和处理方案如下。

1、60%的患者是由于出现继发耐药突变----T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（泰瑞沙）；

2、20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。如果基因基因检测显示MET扩增或突变，可以联合克唑替尼治疗；

3、表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化，上皮细胞癌会向间叶细胞癌转化。针对这种情况，就需要联合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗；

4、EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。这种情况要根据具体判断，如果没有任何靶向药物可以选用，那么就要考虑化疗了。

第三代EGFR抑制剂耐药处理

奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。如下图所示，它的耐药同样是伴随各种基因层面的原因，比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。针对三代药物耐药后的处理方法，也是需要先找到原因，再看如何处理。（注：如果EGFR基因C797S和T790M位于不同等位的基因上，就是反式突变；位于相同等位基因上，则是顺式突变。）

当然，为了避免EGFR耐药，一线治疗的选择我们并非只有一种，是选择一代靶向药作为一线治疗，还是直接用三代靶向药物，我们之前已经做过相关的内容，请参考《克服耐药，谁是最佳的一线治疗用药》

EGFR罕见突变和插入突变

在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21位点突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q（21外显子）。针对这3种位点突变，吴一龙教授推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。另外，今年ASCO报道了奧希替尼针对这类不常见突变的疗效也不错，因此也可做选择药物。

EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型，发生率4%左右。EGFR20外显因子插入突变的患者对普通的靶向药物疗效不是很好。但针对EGFR20外显子插入突变，目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参考的治疗方案如下，如果符合情况可以找一下在我国开展的相应的临床试验。

1.化疗

2.阿法替尼和达可替尼

3.波奇替尼和TAK788（AP32788）

4.阿法替尼+西妥昔单抗

5.奧希替尼+西妥昔单抗

ALK基因融合突变

ALK，是间变性淋巴瘤激酶的缩写，ALK融合基因突变在非小细胞肺癌患者中突变率只有3%-8%，但却被称为“钻石突变”，原因是针对ALK靶点的靶向药比较多，而且有些靶向药可以逆转上个靶向药的耐药，因而患者可以获得更长的生存期。

如上图所示，我们给大家汇总了目前常见的五种ALK抑制剂。首先就是第一代ALK抑制剂克唑替尼，其次是第二代ALK抑制剂色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，以及第三代ALK抑制剂劳拉替尼。

对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗方案为克唑替尼，但这个药物入脑性不强，如果出现了脑转移，治疗效果并不好。如果出现耐药，后续治疗可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼。

布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制这两种突变。目前在美国已经获批用于治疗克唑替尼用药期间病情进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

劳拉替尼是ALK阳性第三代靶向药物，可以抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代靶向药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期非小细胞肺癌患者。这种药物已经被美国FDA授予突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

ROS1融合基因突变

大约2%的非小细胞肺癌患者会出现ROS1融合，与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合，最常见的融合形式是CD74-ROS1融合。

FDA批准治疗ROS1阳性的药物有除了克唑替尼，治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、Entrectinib、TPX005以及DS-6051b，如下图所示。

克唑替尼治疗ROS1融合，作为靶向药，不可避免会出现耐药，其中常见的耐药机制有以下4点：ROS1本身激酶结构域突变、拷贝数扩增、可能激活了其他的信号通路（如c-KIT或KRAS基因突变）以及未知的耐药原因。

下图是ROS1激酶区域的突变造成克唑替尼的耐药以及相关的处理方案。

可以看到，使用克唑替尼作为ROS1基因突变肺癌的一线治疗，耐药后悔面临两种情况，一种是ROS1基因发生突变导致耐药，另外一种是非ROS1基因突变导致的耐药。这两种情况又分一些具体的治疗条件。

对于ROS1基因发生突变导致耐药，又被分成了两种情况，一种是出现了G2032R突变，这时候可以用卡博替尼、洛普替尼或者化疗；另一种是非G2032R突变，这时候可以使用劳拉替尼或者洛普替尼。

如果不是ROS1基因发生突变，那就要看症状表现，如果出现了脑转移，就要优先使用入脑能力强的药物，比如色瑞替尼或劳拉替尼；如果出现了系统的进展，最好的选择就是使用第二代ROS1靶向药和化疗联用的方式治疗。