近年来,恶性肿瘤的发病率越来越高,而肿瘤的各种治疗技术也在不断提高,治疗方案不断完善。放疗主要是通过放射线对局部肿瘤细胞的杀伤来达到治疗效果,而在放疗过程中,可以诱导或提高抗肿瘤免疫反应。合适的放疗剂量、分割模式联合一定的免疫治疗在肿瘤的治疗中越来越起到重要的作用。本文综述了放疗增强抗肿瘤免疫反应的相关机制及放疗联合免疫治疗研究现状和发展前景。
恶性肿瘤的治疗手段一直以来都是科研工作者和临床医师不断探索的领域,传统的肿瘤治疗手段包括手术、化疗及放疗,而近年来,关于肿瘤免疫治疗的研究越来越多,免疫治疗成为一种热门的新兴治疗手段,已逐渐发展成第4大肿瘤治疗手段。
肿瘤细胞在发生发展过程中与免疫系统交互作用,机体的免疫系统可以通过多种途径消除肿瘤细胞或抑制其增长。尽管机体内具有一系列的免疫监视机制,但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。待肿瘤生长至一定程度,超越了机体免疫应答的能力,肿瘤细胞即得以逃逸。
这一过程可以概括为免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸3个主要阶段,而放疗可以促进机体免疫系统的抗肿瘤效应,使抗肿瘤免疫效应超过原有的免疫抑制效应[2]。近年来,关于放疗联合免疫治疗的基础研究和临床实验越来越多,大量研究表明放疗与免疫治疗的联合起到了良好的治疗效果。
一、放疗促进机体抗肿瘤免疫效应的相关机制
研究发现,对局部肿瘤病灶进行放疗时,在照射野以外的远处转移肿瘤也会缩小,此即"远位效应"。Lumniczky和Safrany[3]对免疫缺陷的裸鼠进行照射并不产生"远位效应",说明了远位效应的发生是与机体的免疫反应密不可分,脱离了机体原有免疫系统的参与,放疗相关的抗肿瘤免疫反应难以起效,其可能的机制如下。
1.放疗促进抗原的扩增和被识别:
抗肿瘤免疫效应的强弱与抗原能否有效地被识别和提呈密切相关。众所周知:抗原被识别和提呈是机体免疫应答的第一步。MHC-1是CD8+T细胞识别抗原的关键分子,在肿瘤组织中,MHC-1的表达受明显抑制[4],而放疗可以促进MHC-1分子的表达[5]。此外,局部大剂量放疗还可加强树突状细胞对抗原的呈递[6]。同时,放疗导致肿瘤细胞分解破裂,释放出的HMGB-1分子可与TLR4分子结合,进而促进MHC-1的表达[7]。还有研究发现,食管癌患者接受放疗后,血液中的HMGB-1含量明显升高[8]。
2.放疗促进免疫应答:
放疗对机体免疫反应的促进主要通过CD8+T细胞介导,有动物实验证明,"远位效应"的强弱与CD8+T细胞的浸润数量有关,而且接受放疗后,肿瘤组织其临近淋巴结内的T细胞数量明显高于未放疗者[8]。另有研究发现,肿瘤特异性细胞,尤其是CD8+T细胞,必须达到一定的浓度才能有效抑制肿瘤细胞的增殖[9]。放疗对肿瘤细胞的杀伤使其形成"原位疫苗",激活机体原有免疫反应;
树突状细胞能将坏死细胞产物如DNA碎片等作为抗原物质提呈给CD8+T细胞,放疗导致细胞坏死和DNA损伤能加强的抗肿瘤免疫效应放疗还可以通过促进HMGB-1的释放,进一步增强树突状细胞的活化和成熟,进而增强对肿瘤抗原的提呈,促进抗肿瘤免疫反应。同时,有实验发现放射线能促使机体细胞产生的IL-1β和TNF-α,进而增强前列腺素E2的产生,进一步促进树突状细胞的成熟。
以上研究显示,放疗对抗肿瘤免疫反应的刺激,是放疗促进肿瘤相关抗原被识别和提呈的过程,是机体对肿瘤相关免疫应答过程的强化的过程,也是增强抗肿瘤免疫反应超过免疫抑制效应的过程。值得注意的是,放疗并不仅仅产生免疫促进作用,有些时候也会产生免疫抑制因素的增强。
有研究显示,放疗会促进具有免疫抑制作用的调节性T细胞数量明显增多[14]。PD-1与PD-L1结合可以传导抑制性信号,减低淋巴结CD8+T细胞的增生;也有实验观察到,放疗后肿瘤细胞表面的PD-L1表达会明显增加[15]。所以,探索放疗过程中如何尽可能的减少免疫抑制因素、增强免疫促进因素对肿瘤的影响是一个值得研究的课题。
总之,放疗可以明显促进机体的抗肿瘤免疫效应。并由此可以推断,放疗对机体免疫系统的促进、激活作用,可以为联合免疫治疗提供更好的机会,而放疗联合免疫治疗的相关机制尚需较多基础研究进行验证。
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