肺癌治疗的面探索 靶向免疫双向获益

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，发病率、死亡率均居恶性肿瘤的首位，是我国的“第一癌症杀手”，由于肺癌早期症状较为隐匿，大多数患者在确诊时已为晚期。

近年来，不断恶化的环境以及吸烟问题，使得肺癌患者群体越来越大，肺癌发病率以每年10%的速度递增，年龄则趋于年轻化，这给整个社会和医疗造成了巨大的压力，也让更多人将目光聚焦于这一疾病。

2019年8月11日，2019恒瑞肺癌高峰论坛在上海顺利举行。会议特邀同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授担任大会主席，来自全国各地的肺癌领域专家学者同聚一堂，共襄盛举，就肺癌免疫治疗、靶向治疗的最新进展和研究探索进行了充分的交流及探讨。

本次恒瑞肺癌免疫高峰论坛，不仅是对肺癌最新治疗手段的深度探索，也是我国在肺癌领域自主创新的多方成果展示。恒瑞作为国内肿瘤治疗领域的领创者，本着以患者为中心的承诺，致力于携手各界，持续加大临床试验投入，探索中国肺癌治疗的新模式，让患者既能在治疗效果上获益，也能在长期治疗的药物可及性上获益。

靶向治疗向深度和广度发展

纵观肺癌的治疗，靶向治疗无疑突破了化疗的疗效瓶颈。其中，在EGFR突变阳性患者中，EGFR-TKI的应用显著改善了这部分患者的生存质量，但是TKI耐药之后的治疗也是摆在临床医生和患者面前的难题。

新靶点的研究以及靶向药物的研发，极大的改善了具有明确驱动基因患者的生存。我国自主研发的小分子抗血管生成药物阿帕替尼联合EGFR-TKI也开展了多项研究，其中由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的阿帕替尼一线联合吉非替尼治疗EGFR阳性NSCLC的研究显示，阿帕替尼500mg联合吉非替尼250mg组的PFS达19.1个月，目前两者联合应用的III期临床研究正在开展过程中，研究结果值得期待。除此之外，针对KRAS突变、Exon20插入突变、MET突变等罕见靶点的新药研发也正在进行中。

同时，根据患者的实际需求和疾病情况所制定的治疗策略，将帮助患者完成个体化的精准治疗。在今年ASCO年会上，周彩存教授牵头开展的吡咯替尼治疗HER2外显子20突变晚期NSCLC的单臂II期研究惊艳亮相。研究结果显示，经一线化疗失败的HER2突变患者口服吡咯替尼治疗，ORR达31.7%，DCR达85%，PFS达6.8个月，并且口服吡咯替尼具有良好安全性。同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授认为，HER2阳性NSCLC的治疗指南在临床研究指导下不断更新，临床医生应在现有治疗策略中进行合理选择，从而使患者获益最大。

免疫治疗两大特点推动临床进展

联合治疗促生存获益

癌症免疫治疗是利用人体的免疫系统,通过增强或恢复抗肿瘤免疫力来杀伤和控制肿瘤的一种新的治疗模式。它具有两个显著特点：第一个特点是免疫治疗在部分患者中疗效卓越，确实可使部分患者获得长期生存，甚至达到临床治愈，在非小细胞肺癌患者中这一比例占15%～16%；第二个特点是免疫治疗具有广谱的抗肿瘤作用，由我国恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗已开展了32项覆盖多个适应证的单药或联合用药临床研究。

周彩存教授对NSCLC免疫治疗进展进行了介绍。周教授指出，免疫治疗药物的出现丰富了肺癌的治疗手段，晚期肺癌患者的5年生存率得到了提高。但从目前的研究及临床应用情况来看，免疫单药治疗的有效率仍偏低，联合治疗将是未来的发展方向。

在肺癌免疫治疗的2.0时代，多项免疫联合化疗或抗血管生成药物的研究相继开展。在联合抗血管生成药物研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼也有良好表现，两者联合治疗二线及以上驱动基因阴性非鳞NSCLC，其ORR达30.8%，DCR达82.4%，PFS达到5.9个月。

精准检测+联合治疗

让肺癌治疗有的放矢

在肺癌免疫治疗中，生物标志物的探索是目前乃至未来的一个重要研究方向，选择合适的生物标志物可有效指导用药方案，从而达到“增效低毒”的目的。

会上，王洁教授指出探索预测性和预后生物标志物有助于临床深入理解肿瘤与免疫系统之间复杂的相互作用，进一步确定疾病各阶段适当的个体化治疗方法。PD-L1和TMB是目前NSCLC临床实践和研究中重要的生物标志物，但仍有诸多不足。随着新技术的不断涌现，学术界已在肿瘤抗原、炎性肿瘤、免疫抑制以及宿主环境等多个方向不断探索新的生物标志物。

对此，王教授表示，单一的生物标志物可能无法有效解释复杂的肿瘤异质性问题，多个标志物的联合以及补充诊断或将帮助肿瘤治疗真正走向精准化，给更多患者带来获益。

免疫治疗在给肿瘤患者带来疗效改善的同时，免疫相关不良反应（irAEs）也受到了广泛关注。江苏省肿瘤医院史美祺教授对irAEs的管理进行了详细介绍。史教授表示，irAEs主要由过度免疫激活导致，但多数irAEs为轻度至中度不良反应，此外与化疗相比irAEs的整体发生率低、耐受性良好，且不同药物的毒性谱不同。

卡瑞利珠单抗作为一种人源化单克隆抗体，其半衰期短（5.5天），可减少免疫过度激活造成的不良反应，且一旦发生irAEs也更易恢复。从毒性谱角度而言，除反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）外，卡瑞利珠单抗的肺、肾、肠、皮肤以及乏力等免疫相关不良反应发生率较低。此外，RCCEP经病理检查显示为毛细血管增生，其发生程度多为一或二级，三级以上的发生率仅0.6%，且可逆转并不留明显疤痕。近3000例使用卡瑞利珠单抗的患者中未发现有内脏RCCEP的发生。

免疫治疗无疑是患者未来临床治疗的重要选择。在肺癌领域，卡瑞利珠单抗已在今年ASCO大会崭露头角，研究结果公布卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗既往经过≥1线系统化疗的晚期NSCLC的总体缓解率（ORR）为30.8%，中位无进展生存期（PFS）为5.9个月。而卡瑞利珠单抗联合卡铂/培美曲塞一线治疗非鳞NSCLC的III期临床研究初步结果，将于2019WCLC大会上公布，让我们拭目以待。