为什么抗癌药物不能按预期发挥作用？

近日，以封面形式发表在《ScienceTranslationalMedicine》上的一篇研究中，来自美国冷泉港实验室(CSHL)的研究人员已经确定了10种目前正在进行临床试验的癌症药物并未靶向目标蛋白，因此药物不能按预期发挥作用。

这一发现缘于一个完全不同的事件。在过去的几年里，CSHL的研究员JasonSheltzer的实验室一直致力于识别与癌症患者低生存率相关的基因。在这项研究中，研究人员发现母体胚胎亮氨酸拉链激酶（Melk，一种经常在肿瘤中发现的高水平蛋白质），对癌症的生长完全没有影响。

这一结果令人震惊，因为此前已有数十篇学术论文将MELK确定为一种癌症“成瘾”所需的蛋白质，对癌细胞的存活至关重要。然而，当Sheltzer团队使用CRISPR介导的基因编辑来消除MELK，发现癌细胞并没有任何可检测的损失。

Sheltzer说：“这令我们大为惊讶，癌细胞没有死亡。它们并不依赖MELK。”

经过反复的严格检查，Sheltzer实验室不得不得出结论，Melk并不是被吹捧的理想癌症药物靶点。

当时，Sheltzer和他的同事警告研究人员和医学界，这可能是一个普遍性的问题，会导致许多有前景的癌症药物被错误描述。但为了证实他们的怀疑，研究团队不得不进行更多的测试。

Sheltzer说：“我的目的是调查MELK是否存在异常，但我发现事实并非如此。”

在这篇新论文中，Sheltzer与ChrisGiuliano领导的一个研究团队详细描述了10种药物的“作用机制”是如何被曲解的，就像MELK一样。

Sheltzer解释道：“这些药物被设计用来阻断癌细胞中某种蛋白质的功能。我们所展示的是，大多数这些药物并不是通过阻断蛋白质功能来发挥作用的。这就是所谓的作用机制。”

所有10种药物目前都在临床试验中进行测试，涉及大约1000名人类癌症患者。虽然它们确实有杀死癌细胞的能力，但并不像研究人员想象的那样。

Sheltzer说：“从某种意义上说，这是我们所面临的新一代技术问题”。

在CRISPR基因编辑之前，大多数科学家用来干扰特定蛋白质产生的技术被称为RNA干扰(RNAi)。该方法允许研究人员防止细胞读取由任何一种基因产生蛋白质的指令。但与CRISPR不同的是，RNAi技术只能进行干扰，而CRISPR可以完全破坏或移除特定基因。这一过程也有可能潜在干扰人体细胞中其他已知蛋白质的产生。

这正是Sheltzer及其同事所怀疑的，不仅MELK发生了这种情况，而且其他六种有希望的蛋白质也发生了同样情况，它们并不是癌细胞生长所必需的。更有趣的是，当研究团队利用靶向这些蛋白的药物处理缺乏该蛋白的癌细胞时，癌细胞还是死亡了。这表明，这些药物显然是通过其他机制来发挥抗癌作用的。

为此，他们选择了10种药物中的一种，这是一种通过抑制蛋白质PBK杀死癌细胞的药物。但是Sheltzer发现它在做着一些非常不同的事情。

Sheltzer说：“研究结果表明，PBK与癌细胞的这种相互作用与它如何杀死癌细胞没有任何关系。”

为了找出真正的抗癌作用机制，他的团队将癌细胞暴露在“浓度非常非常高”的PBK靶向药物中。然后，他们给这些细胞足够的时间来产生耐药性。

Sheltzer说：“癌症在基因组中高度不稳定。由于这种固有的不稳定性，培养皿中的每个癌细胞都与其旁边的不同。随机获得阻断药物有效性基因改变的癌细胞将会成功，而其他的则会被杀死。我们可以利用这一点。另外，通过识别这种基因变化，我们还可以确定这种药物是如何杀死癌细胞的。”

研究团队发现，癌细胞通过突变产生的蛋白质CDK11基因进化出抗药性。该基因突变的方式使药物不再与其相互作用，就像生锈的铁门再也不能用钥匙锁住一样。

与其他一些验证性实验一起，这些结果告诉研究团队CDK11是对抗癌症的真正作用机制。有了这些知识，研究人员现在希望设计出更好的药物，更具体地靶向CDK11。

研究人员将各种突变的癌细胞暴露于致癌药物OTS964中，几乎所有的菌株（第1-3列）都被杀死。只有当它们突变以抵抗药物阻断其CDK11蛋白受体的能力时，癌细胞才会繁殖（染成紫色），这表明CDK11对于癌症生长或癌症“成瘾”至关重要。

Sheltzer说：“很不幸，许多在人类癌症患者中进行测试的药物最终并没有帮助到他们。如果在药物进入临床试验前定期收集这类证据，我们可能会更好地将患者分配最有可能为其带来益处的疗法。凭借这些知识，我相信我们可以更好地实现精准医学。”

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