WCLC的免疫联合专场 3大研究亮点别错过

当地时间9月8日，是2019世界肺癌大会（WCLC）召开的第二天，也是深入学习各项肺癌防治主题的一天。在今天的OralSession中有一场异常火爆的专题——“ImmunoCombinationsandtheRoleofTMB”。近年来，免疫治疗从二线走向一线，从单药走向联合，有关免疫的话题持久不衰。专题会上有关免疫双联合、免疫联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的多项研究公布，引起了众人的关注。

火爆的免疫联合专题会现场

Nivolumab+Ipilimumab双管齐下是否优于免疫单药治疗？

在专题会上，LyudmilaBazhenova教授首先汇报了一项关于“Nivolumab联合IpilimumabvsNivolumab治疗IV期鳞状细胞肺癌的III期随机对照研究（S1400I）”。Lyudmila教授表示，Nivolumab/Ipilimumab可以通过不同的互补途径增强T细胞的抗肿瘤活性，因此从理论上讲，将不同作用机制的免疫治疗药物联合起来，就有可能产生协同反应。

LyudmilaBazhenova博士

S1400I研究是第一个在鳞状细胞肺癌二线治疗中比较免疫单药治疗（Nivolumab）和免疫联合治疗（Nivolumab+Ipilimumab）的随机III期临床试验。主要终点评估既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期难治性鳞状细胞肺癌患者使用Nivolumab或Nivolumab联合Ipilimumab的总生存期（OS）。

S1400I研究设计

结果这项研究在中期分析时因无效而终止。Nivolumab+Ipilimumab组和Nivolumab组的中位OS分别为10.0个月和11.0个月[HR0.97(0.71-1.31)，P=0.82]，中位无进展生存期（PFS）分别为3.8个月和2.9个月[HR0.84(0.64-1.09),P=0.19]，两组并无统计学上的差异。

OS和PFS结果

研究还发现，与Nivolumab单药治疗比较，对于肿瘤突变负荷（TMB）≥10的患者，Nivolumab联合Ipilimumab治疗可以改善患者的结局（HR0.39,95%CI0.16-0.93,P=0.004），但是对于TMB＜10的患者，Nivolumab联合Ipilimumab治疗却有相反的效果（HR2.52,95%CI1.03-6.13,P=0.042）。作为单一的生物标志物，无论是PD-L1或是TMB均不能很好的区分Nivolumab联合Ipilimumab和Ipilimumab治疗的疗效。

晚期NSCLC特殊人群使用Nivolumab+Ipilimumab也能获益？

LyudmilaBazhenova教授汇报结束后，同样是评估Nivolumab+Ipilimumab双免疫组合的疗效，FabriceBarlesi教授将目标患者定在了晚期NSCLC特殊人群中，去探索Nivolumab+Ipilimumab的组合疗法是否能带来显著的获益以及良好的安全性。

FabriceBarlesi教授

FabriceBarlesi教授表示，III期临床研究CheckMate-227研究结果首次证实了在预先定义的TMB高表达的NSCLC患者中，一线免疫联合治疗在PFS上表现出了优越性。CheckMate-227研究结果显示，TMB作为一种重要的、独立的预测性生物标志物，可以鉴别出那些可能在Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗中获益的NSCLC患者。那么在晚期NSCLC的特殊人群中在Nivolumab+Ipilimumab是否能带来一致的疗效和安全性结果？

FabriceBarlesi教授汇报的主题是“CheckMate817研究：Nivolumab+Ipilimumab用于晚期NSCLC和ECOGPS2患者和其他特殊人群一线治疗”。根据定义，ECOGPS2是指能够进行所有自我护理但无法进行任何工作活动，并且日间起床活动时间超过50％的患者。ECOGPS2的患者大多数被排除在免疫治疗试验之外，那么这类特殊人群是否能从Nivolumab+Ipilimumab免疫联合中获益呢？

CheckMate817研究对两组既往未接受过治疗的晚期NSCLC患者进行了研究，其中队列A1由198名患者组成，ECOGPS评分为2或ECOGPS评分0~1为无症状的未治疗脑转移，肝或肾损伤或HIV感染者，另一组队列A患者纳入391名ECOGPS0~1的患者（已知EGFR突变或对可用靶向治疗敏感的ALK易位的患者被排除在两个群组之外）。每组接受Nivolumab固定剂量联合基于体重低剂量的Ipilimumab，使用两年或直至患者达到疾病进展或不可耐受的毒性。

CheckMate817研究设计

结果显示，两组患者的治疗相关不良事件发生率相似，A1组和A组的客观缓解率（ORR）分别为25％、35％。A1组的PFS小于A组；另外研究还发现高TMB(≥10mut/Mb)和高PD-L1表达(≥1%或≥50%)与两组PFS延长有关。

两组安全性结果汇总

最后，FabriceBarlesi教授指出，晚期NSCLC的特殊人群使用Nivolumab联合基于体重的低剂量Ipilimumab表现出一致的安全性，ECOGPS2的特殊人群也能从中获益，而高TMB和高PD-L1水平似乎能预测更好的疗效。