肝细胞癌综合治疗的现状和前景

肝细胞癌（HCC）是世界五大最常见恶性肿瘤之一，占我国癌症发病率第2位和病死率的第1位，在亚洲的一些地区，HCC是癌症死亡的最常见的原因。

在发达的欧美大部分地区虽不太常见，但HCC发病率正在显著增加，目前每年诊断的新病例超过50万，中国是HCC高发地区，根据2014年世界卫生组织发布的世界癌症报告，中国肝癌新发病例占全球新发病例的一半，死亡总数占全球一半以上。所以，肝癌的治疗越来越受到全世界范围内的关注。外科手术治疗一直被认为是HCC主要的治疗方法。然而，大多数患者因为肿瘤解剖位置、肿瘤大小、肿瘤数目、肝脏残留量不足或肝外转移不能手术治疗，非手术治疗目前可用于大多数肝癌患者的选择。近年来，随着医疗技术及设备的更新和发展，有必要更新对HCC的管理策略。

1.外科手术治疗

外科手术仍是目前治疗HCC的最佳手段。随着围术期管理水平的提高和影像学技术的进步，术后并发症的早期干预，肝癌术后病死率已大幅降低，手术疗效不断提高。HCC外科手术治疗主要包括肝切除术和肝移植。

1.1.手术治疗

肝切除术是肝癌最主要的手术方式，肝切除术通过手术的方式切除肿瘤和肿瘤周围组织来治疗HCC。它具有仅次于移植有效消除肿瘤的能力，但是具有肝脏剩余部分继续恶化的可能性并且也不改善肝功能的缺点。对于没有肝硬化背景且没有血管入侵或扩散到肝外证据的HCC，肝切除是治疗的首选。但是，针对有肝硬化背景的HCC，需要严格的选择标准，以避免治疗相关的并发症，如肝功能衰竭等。

多年来一直选用Child-Pugh分类标准作为手术切除的适应证，按照这个标准，术中输血率不到10%，治疗相关病死率低于1%~3％，5年生存率高于50％。目前学术界认为其主要适用于无大血管侵犯、直径为2~5cm的肝癌。Yamashita等的研究结果显示，解剖性肝切除术适用于术前肝功能Child-PughA级患者；而对术前合并肝硬化的肝功能Child-PughB级患者，行非解剖性肝切除术更适宜。

HCC术后5年复发率约70%，大部分患者术后2年内出现新生肿瘤复发，组织分化差、微血管浸润、卫星灶和多灶性等特征能预测早期复发。晚期复发主要取决于潜在的慢性肝病的致瘤作用，这种风险因素可以通过相关的病毒活性、进展阶段或肝功能等评估。

1.2.肝移植

肝移植理论上是HCC的最佳治疗方法，因为它可以使HCC最可能的广泛切除，去除具有新生肿瘤发展风险的剩余肝组织，能治疗门静脉高压，并恢复肝功能。但是由于需求不断增加和肝脏供应不足，许多HCC患者在器官可用之前就发生死亡，或因肿瘤进展而不能移植，12个月的退出率为25％~37.8％。即使患者具有合适的供体，而且克服了移植前可能存在的风险，但是成功肝移植后还存在1年约15％的病死率，因此肝移植可能不适合具有更好预后的早期癌症。Tsoulfas等研究表明，选择单个结节≤5cm或最多3个且单个结节≤3cm的HCC，无血管入侵或肝外转移（米兰标准）的患者，4年存活率为75％，复发率低于15％。这些结果已被验证，并且被欧美列为肝移植入选标准。

肝移植与肝切除术的疗效比较尚没有定论。一项Meta分析结果显示：对符合米兰标准的早期肝癌患者，行肝移植术后5年整体生存率和复发率均显著优于行肝切除术患者；但将拟行肝移植患者等待供肝期间的病死率纳入分析后，行肝移植与肝切除术疗效比较，差异无统计学意义。

2.非手术治疗

尽管外科手术是肝癌首选治疗方法，临床实际上由于肝功能障碍、并发症以及患者拒绝等因素，导致全球只有10%~20%有资格的患者接受肝移植或者切除术。因此，肝癌的非手术治疗亦同样重要，其微创、疗效确切，为部分无手术机会的患者提供了治疗机会，延长生存时间。

2.1.消融

超声或者CT引导下肿瘤消融是目前早期HCC患者一种常规选择方式，消融主要是通过瘤内注射化学品（例如乙醇、乙酸）或温度改变（通过射频、微波消融或冷冻消融）诱导肿瘤缺血坏死，虽然肿瘤消融处理可以在腹腔镜下或术中进行，但大多数消融是经皮进行的。现在第一线的消融方式是射频消融。射频消融和乙醇注射在＜2cm的HCC中几乎可以达到100％的完全坏死，但是乙醇注射的有效性在稍大的肿瘤较差，射频消融则有更高的有效性。

根据BCLC临床肝癌分期治疗策略，对肿瘤直径＜3cm且不能接受肝移植的肝癌患者，射频消融和手术切除均可作为一线治疗方案。目前学者认为，对于中央型直径＜3cm的单结节HCC，因为手术切除会牺牲大量正常肝实质，此类患者应首选射频消融治疗。而对于特殊部位的肿瘤（邻近重要器官与管道、肝包膜下、同一肝段的多发肿瘤），因射频消融容易导致肿瘤残留，则应选择手术切除的方法。现代射频消融技术的发展已可以使直径＜5cm的肿瘤一次性完全毁损率达到90%以上，射频消融技术已不仅局限于不能手术或手术后复发的HCC患者，可更广泛地应用于能够手术或等待肝移植患者的一线治疗。一项最新的研究表明，其3年及5年整体生存率达到了令人满意的65.7%和51.6%，已完全可以和再次切除的疗效相媲美。

2.2.经肝动脉化疗栓塞术（TACE）

在直径＞5cm的单发肿瘤或最大直径＞3cm的多发HCC非手术治疗中，TACE和射频消融是公认的能有效延长晚期肝癌生存的治疗方式之一。但是TACE和射频消融都存在一些固有的缺陷。由于肝脏接受肝动脉和门静脉双重供血，而且晚期肝癌经常导致肝动脉、肝静脉和肝动脉、门静脉分流,这使得TACE对其栓塞作用受到限制，很难达到完全坏死，而残余癌组织在局部缺氧情况下高表达去氧诱导因子和血管内皮生长因子，这两种细胞因子使得局部血管增生、再通，从而引起肿瘤的复发进展。同样射频消融对晚期肝癌的治疗受到肿瘤血供、肿瘤部位、肿瘤数量和影像学等因素的限制，无法达到理想效果。

因此，可以先以TACE对肝内癌灶进行栓塞化疗，减少肿瘤血供的同时还可以使肿瘤坏死缩小体积，而且通过碘油填塞使得癌灶更容易被影像学手段检测，提高了射频消融穿刺定位准确性。因此TACE和射频消融联合治疗越来越多地用于治疗晚期HCC患者。最新临床研究提示TACE联合射频消融治疗早期肿瘤反应和短期生存显示出良好的治疗效果，其短期生存率优于目前任何一种单一的治疗方式。

2.3.分子靶向治疗

对于诊断为晚期HCC或在其他治疗失败后进展到晚期HCC患者可以选择分子靶向治疗，索拉非尼(sorafenib)治疗晚期肝癌的疗效已被Ⅲ期临床试验结果证实。索拉非尼是一种小分子多激酶抑制剂，口服给药方式，可以阻断Raf信号传导和血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子和c-Kit的表达。它具有抗细胞增殖和抗血管生成并延迟肿瘤进展的功效。在一项随机对照试验中，合并有肝硬化的晚期HCC患者，与安慰剂相比，其累积存活率增加37％（相当于增加2~3个月的生存期），索拉非尼的相对成功也促进了研究者对联合治疗的兴趣，第三军医大学全军肝胆研究所马宽生教授研究团队最近一项关于索拉非尼联合射频消融的多中心队列研究发现，针对BLCL0-B1期HCC患者，索拉非尼-射频消融治疗与单独的射频消融治疗相比，可降低复发率，提高整体生存率。

近年来，TACE联合索拉非尼对比单纯TACE治疗不可切除HCC的临床研究以阴性结果为主，即联合方案并没有较单一TACE治疗阻止或者延缓疾病的进展。令人激动的是，2018年美国临床肿瘤学会GI会议上报告的TACTICS试验终于迎来了一丝曙光，显示TACE联合索拉非尼显著改善不可切除HCC患者的无进展生存期，日本Kindai大学的MasatoshiKudo博士表示：“TACTICS试验清楚地显示，TACE联合索拉非尼是一种能够改善临床结果的治疗选择，可能成为中期HCC患者的标准治疗。”

瑞戈非尼是目前中国唯一获得肝癌二线治疗适应证的靶向药物。RESORCE研究分析显示，索拉非尼治疗后序贯使用瑞戈非尼，可使患者的中位生存时间延长至26.0个月。这意味着索拉非尼一线、瑞戈非尼二线的序贯治疗模式可望给HCC患者带来更长生存获益，这也是当前国际指南推荐的序贯治疗模式，相信未来会有更多肝癌患者获益。

关于靶向药物基因检测，就单靶点药物而言，由于这类药物只针对某一特定的蛋白质（或基因片段），如果这个“靶点”在肿瘤组织中并不存在，那么靶向药物进入身体后就失去了方向，导致靶向治疗无效。因此，在使用单靶点药物之前，最好行相应的基因检测。但是，目前大多数肝癌靶向药物属于多靶点药物，比如索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼等，治疗肝癌时无需基因检测，因为美国国立综合癌症网络指南未明确提及使用这些“多靶点靶向药物”需要基因检测。

2.4.免疫治疗(抗PD-1/L1)

免疫检查点抑制剂(immunecheckpointblockade,ICB)是近些年发展最迅速的免疫治疗手段之一，其主要通过恢复机体受抑制的免疫功能，达到杀伤肿瘤的作用。T淋巴细胞在机体抗肿瘤过程中发挥重要作用，突变的肿瘤细胞被免疫系统识别后即被清除，现阶段的ICB主要以PD-1/PD-L1作为治疗靶点。

肝癌细胞逃避T淋巴细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T淋巴细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T淋巴细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。因此阻断这些免疫逃逸机制成为了肿瘤免疫治疗的新策略，PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，恢复T淋巴细胞功能，从而使T淋巴细胞可以杀死肝癌细胞。《Lancet》近期的一项开放标签、非对照的Ⅱ期临床试验，评估了PD-1抑制剂类药物纳武单抗(opdivo)在进展性HCC中的安全性和有效性，结果显示，opdivo为进展性HCC患者带来有效的缓解率和生存获益。

靶向免疫药物的出现给肝癌患者带来了新的希望，但是ICB治疗晚期HCC患者的客观缓解率仍有较大的提升空间。现阶段并非每个晚期HCC患者均能从ICB治疗中获益，所以HCC的免疫疗效仍需要进一步的研究和论证。

3.未来展望

伴随着医疗技术和医疗设备的更新和发展，结合HCC病情的复杂性和各种治疗方法的局限性，HCC的治疗方案已发展为以外科手术为主的多学科综合治疗，逐步更新的治疗理念都需要不断去发现和认知。肝癌的综合治疗是一个全方位、个体化的过程，如何采取最佳治疗方案，达到理想疗效，需要不断探索和发现。只有通过多学科领域的深度结合，HCC个体化治疗方案才会更加有效和完善。