重锤猛击更能让转移性激素敏感性前列腺癌

前列腺癌（PC）在我国发病率逐年升高，且初诊即为转移性前列腺癌（mPC）比例高达30%（2013年数据），远高于美国同期的4%[1]。对我国多个中心PC患者临床资料分析结果显示，54%的患者确诊时已出现骨转移[2]。这给我国的PC临床诊治工作带来了不小的挑战。

目前，针对mHSPC的临床治疗手段不少，常见的包括传统内分泌治疗如雄激素剥夺治疗（ADT）、联合雄激素阻断（CAB）治疗、化疗以及新型内分泌治疗（如阿比特龙）等。新型内分泌治疗虽然在临床上应用时间不算太长，但展现出良好的治疗效果和安全性，逐渐吸引了越来越多的目光。

然而，目前我国的临床现状是，新型内分泌治疗普遍启动较晚。根据UFO研究数据，仅16.1%的mHSPC患者在接受阿比特龙治疗（表1）[3]。

这一现状部分原因是临床医生普遍有种“好钢要用在刀刃上”的心理。虽然阿比特龙已被明确证实能够改善mHSPC患者的总生存（OS）、无进展生存（PFS）、至PSA进展时间（TTPP）、患者报告结局（PRO）等多项指标，带来全面获益，但医生担心的是，过早用好药，是否会导致后期无药可用？因此更常见的做法是，其他疗法都无效后，才引入阿比特龙治疗，当做患者最后的救命稻草。

选择这样的用药顺序科学吗？并不！其中原因，将是今天展开详细探讨的重点。

mPC常见治疗手段大盘点

ADT疗法可以说是PC内分泌治疗的鼻祖，成为经典治疗策略，也是各种治疗方案的核心部分。在此基础上形成的CAB疗法，是目前临床上mHSPC患者常用治疗方式之一。然而，不少患者经CAB治疗一段时间后会出现耐药，发生生化进展，进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段，高危mHSPC患者的这个过程甚至不到1年[4]。

化疗一度被认为是能给mHSPC患者带来较大生存获益的疗法，但有着重大缺陷：一是血液毒性强，耐受性较差[4]；二是主要对高瘤负荷患者效果明显，低瘤负荷患者则几乎无获益[5]。此外，化疗患者生活质量会受到较大影响。

至于传统二线内分泌治疗，研究显示，比卡鲁胺、泼尼松龙、双膦酸盐等治疗后患者中位OS仅12.3个月[6]。这一疗法如今也被指南以无明确生存及生活质量获益为由不推荐使用[7]。

好在，新型内分泌治疗药物的出现扭转了局面。近年来，STAMPEDE、LATITUDE等大型研究结果显示，具有高危因素的mHSPC患者加用阿比特龙治疗，其OS显著延长[4,5]；此外，阿比特龙安全性较好，能够改善患者生活质量，综合来看是种令人满意的治疗方式。

何时启用阿比特龙？

2001年，西班牙召开的欧洲临床微生物和感染会议上首次提出了“hittinghard（一步到位，重锤猛击）”治疗策略，指的是治疗初始即采用大剂量、个体化用药原则，迅速控制感染。将这一思路稍加转化，便形成了mPC的创新治疗策略：为了患者能更大获益，mHSPC阶段即需早期引入新型内分泌药物这一更有效方案。

这已在各大研究中得到证实，尤其是对于存在高危因素的mHSPC患者，早期启动新型内分泌药物治疗，获益将会更大，能延缓甚至避免其向预后较差的mCRPC阶段进展。可见，在mPC治疗中，hittinghard策略同样行之有效。

支持hittinghard策略的研究数据不少，直接上实锤证据

一线治疗PFS加上二线治疗PFS即治疗后二次进展时间（PFS2），是个至关重要但关注度尚不足的指标。当OS出于出于临床及经济因素考虑无法长期跟进时，常以PFS2替代OS作为可测量终点。LATITUDE研究中，阿比特龙+泼尼松+ADT治疗可降低后续疾病进展风险达42%，延长PFS2至53.3个月（HR0.58，95%CI0.49-0.68；P<0.0001）[5]（图1）。

这意味着，假如把患者与肿瘤的抗争看做是场接力赛，在mHSPC阶段使用阿比特龙治疗，相当于第一棒就已遥遥领先，产生巨大的优势差异（图2）。即使后续第二棒、第三棒仅是持平或保持微小优势，患者也已获益良多。阿比特龙这个“第一棒”至关重要。对于高危mHSPC患者，先使用阿比特龙、后用化疗，或是更优选择。

无独有偶，另一项研究也印证了这样的结论。COU-AA-302探索研究发现，在患者基线PSA较低时应用阿比特龙，对比PSA较高时使用，可显著延长患者的PFS、OS和TTPP；在疾病症状较轻的患者中及早应用阿比特龙，可延长患者中位OS至53.6个月，相比对照组获益11.8个月（图3）[8]。

注：AA=阿比特龙，P=泼尼松

这些研究结果证实，mHSPC患者如果更早选择疗效显著的治疗方案（如阿比特龙+泼尼松+ADT方案），即便患者发生进展，仍能拥有较其他方案更长的综合无进展生存期。简而言之，hittinghard治疗策略是mHSPC患者的优选，越早启动新型内分泌治疗，获益越大。

病例分析

主诉及病史

76岁男性患者，进行性排尿困难4年，加重1月。症状包括尿不尽、尿无力、夜尿增多、尿频、尿急等。

高血压10年余，口服药物；5年前发现冠心病，留置金属支架；无糖尿病史。戒烟5年，无酗酒。

检查结果

一般检查直肠指诊：前列腺II度增大，中央沟变浅，未触及结节，质硬。

体格检查心肺腹（-）。

实验室检查tPSA268.81ng/ml，cPSA228.94ng/ml，cPSA/tPSA0.85，PAP2.97。