肠癌患者近年来的生存时间大大延长

肠癌的治疗方式，手术方式和以前是一样的，只是更加微创了，病人更舒服了。化疗方案稍有变化，更重要的是：靶向药物的使用。

近年来随着靶向药物研究的进展深入，越来越多的结直肠癌患者从靶向药物中受益。但是结直肠癌的基因检测还没有全部普及，尤其是在几层医院，甚至有些医生对基因检测持怀疑态度。

结直肠癌患者应该检测哪些基因？

医生必须尽早对每位患有转移性结直肠癌进行基因检测，这些信息可能会预测治疗预后。

MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK

目前可实现治疗的靶点及靶向药物

VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普

VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗

PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗

CTLA-4：易普利单抗

BRAF：维莫非尼

NTRK：拉罗替尼

2019结直肠癌整体治疗原则

（1）在治疗前进行基因检测。

（2）联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。推荐以下化疗方案：

FOLFOX或FOLFIRI，或联合西妥昔单抗（推荐用于K－ras、N－ras、BRAF基因野生型患者），CapeOx、FOLFOX或FOLFIRI，或联合贝伐珠单抗。

（3）三线以上化疗的患者推荐试用靶向药物或参加开展的临床试验。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。

（4）三线及三线以上标准系统治疗失败患者推荐瑞戈非尼或参加临床试验。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合西妥昔单抗（推荐用于K－ras、N－ras、BRAF基因野生型）治疗。

（5）不能耐受联合化疗的患者，推荐氟尿嘧啶＋亚叶酸钙方案或卡培他滨单药，或联合靶向药物。不适合氟尿嘧啶＋亚叶酸钙方案的晚期结直肠癌患者可考虑雷替曲塞单药治疗。

（6）姑息治疗4～6个月后疾病稳定但仍然没有R0切除机会的患者，可考虑进入维持治疗（如采用毒性较低的氟尿嘧啶＋亚叶酸钙，或卡培他滨单药联合靶向治疗，或暂停全身系统治疗），以降低联合化疗的毒性。

（7）对于BRAF基因V600E突变患者，如果一般状况较好，可考虑FOLFOXIRI或联合贝伐珠单抗的一线治疗。

（8）晚期患者若一般状况或器官功能状况很差，推荐最佳支持治疗。

（9）如果转移局限于肝和（或）肺，参考肝转移和肺转移治疗原则。

（10）结直肠癌局部复发者，推荐进行多学科评估，判定能否有机会再次切除或放疗。如仅适于化疗，则采用上述晚期患者药物治疗原则。

2019靶向治疗方案

KRAS野生型结肠癌靶向治疗

KRAS野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法，那么选择何种化疗方案呢？

选择某种靶向药的同时，建议选择相应OS较长的化疗方案，即西妥昔单抗更宜联合FOLFOX，贝伐珠单抗更宜联合FOLFIRI。具体选择哪种方案，需结合临床具体分析：

如有治愈希望，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗；

而晚期不可治愈的患者，可一线使用贝伐珠单抗联合化疗，后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。

KRAS突变结肠癌的治疗

转移性结肠癌患者需检测包括KRAS和NRAS的RAS突变状态，至少KRAS外显子2的状态需明确。

如条件允许，KRAS除外显子2的其他外显子和NRAS突变状态都需明确。

贝伐珠单抗联合两药化疗可以为KRAS突变患者带来PFS（中位无进展生存期）和OS（总生存期）获益。

对于RAS突变患者来说，应用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。

KRAS突变或NRAS突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。

BRAF突变结肠癌的治疗

7-10%的结肠癌患者携带BRAFV600E突变。BRAFV600E突变属于BRAF激活突变，是BRAF比例最高的变异形式。

研究发现FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为BRAF突变患者的最佳治疗。

NTRK融合结肠癌的治疗

拉罗替尼，恩曲替尼等TRK抑制剂出现为NTRK基因融合CRC提供新的治疗思路。约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，建议进行NGS检测。

一位75岁女性患有转移性结直肠癌（CRC）患者非常幸运：

原发性结肠肿瘤。

腹膜癌病。

肝转移。

每周口服1600mg/m2恩曲替尼一周一次，连续4天（即4天/3天休息），每28天连续三周。治疗八周后，病灶明显缩小。见附图肝转移瘤明显萎缩

靶向治疗的维持治疗方案

化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗进入稳定期后，可给予卡培他滨联合贝伐珠单抗进行维持治疗，维持治疗发生进展后可再次给予化疗。

靶向治疗的疗效预测

目前晚期结肠癌的疗效预测有两个方面，一个是肿瘤位置，另一个是微卫星不稳定状态（MSI）。

左侧结肠癌预后要优于右侧。

左侧肿瘤选择化疗+抗EGFR药物更好；而右侧肿瘤，化疗±贝伐珠单抗更好。

微卫星不稳定性高（MSI-H）是预后良好的因素，而MSI-H的结直肠癌中BRAF突变率约50%；

预后优劣顺序：MSI-H且BRAF野生型＞MSI-H且BRAF突变型＞MSS且BRAF野生型＞MSS且BRAF突变型。

免疫检查点抑制剂是MSI-H的有效治疗方式。目前可以应用于MSI-H型mCRC患者的免疫检查点抑制剂有帕母单抗、纳武单抗及易普利单抗。