自2014年问世以来,以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的肿瘤免疫治疗,极大地影响了肿瘤治疗的格局,在肿瘤治疗中显示出巨大的应用潜力。在免疫治疗药物研发方面,我国紧跟国际发展步伐,近年来取得了骄人成绩。
2019年5月29日,由恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)获得国家药品监督管理局批准上市,用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)。截至目前,除两种进口PD-1单抗外,我国已有三种自主研发的PD-1单抗获批上市。
那么,这些都被称为“PD-1单抗”的免疫治疗药物,它们之间有何不同之处?对于刚刚上市的卡瑞利珠单抗而言,其药理特点、疗效及安全性又有哪些独特之处?特邀中山大学肿瘤防治中心李苏教授从临床药理学角度分享其看法及观点。
不同PD-1单抗药理特征的异同点
李苏教授:总体而言,目前已经上市的PD-1单抗均为IgG4型抗体,其作用于T细胞表面的PD-1分子,通过阻断PD-1与PD-L1的结合,从而发挥解除“免疫刹车”的作用。但是,对于不同的PD-1单抗来说,它们与PD-1分子结合的位点不同,这可能会导致不同PD-1单抗的药效存在一定差异,例如纳武利尤单抗结合的是PD-1分子上的N端,帕博利珠单抗结合的是C’D端,而卡瑞利珠单抗结合的是C、C’及FG端。这些结合位点的不同是由厂家在研制单抗时的设计不同导致的。
同时,不同PD-1单抗的半数抑制浓度(IC50)及半数效应浓度(EC50)不同,这代表单抗抑制PD-1与PD-L1结合以及激活T细胞的能力存在差异。通常来说,IC50及EC50值越小,PD-1单抗与PD-1的亲和力越高,药物的抗肿瘤活性越强。
再有就是不同PD-1单抗的半衰期不同。我们知道,大分子单抗类药物和小分子药物在起效方式和清除方式上存在差异,对于单抗类药物来说,半衰期对给药间隔的影响较小。而过多的药物暴露会导致免疫过度激活从而带来更多的毒性,临床上需要达到的是一个疗效和毒性的平衡,在药物暴露可以有效激活T细胞产生抗肿瘤效果的前提下,较短的半衰期可能减少免疫反应的过度激活,从而减少免疫相关不良反应的发生,在发生免疫相关不良反应后也更易恢复。
如何评估不同PD-1单抗的优势
李苏教授:对于PD-1单抗的评价,个人认为临床试验仍然是评价药物疗效及安全性的“金标准”。除临床试验外,药物的临床前评估也是评价PD-1单抗的重要一环,例如前面提到的PD-1单抗的IC50及EC50值。
此外,单抗类的大分子药物在组织内的分布也是影响治疗效果的重要因素。单抗类药物需要分布至肿瘤组织中发挥治疗效果,一般来说PD-1单抗在肿瘤组织中的分布是正常组织中的3倍。不同的PD-1单抗在人体正常组织内的分布是不同的,卡瑞利珠单抗在肺、肾脏及肝脏等组织中的分布较多,与之相对应的,卡瑞利珠单抗在肺癌及肝癌中的临床试验中都观察到了良好的抗肿瘤疗效。而国外一些PD-1单抗类药物在肺组织中分布较少,其肺癌临床试验的结果往往不尽如人意。
除以上因素外,还有一项因素是PD-1单抗激活T细胞后细胞因子的释放。有专家学者经过研究提出PD-1单抗的抗肿瘤疗效可能与促进T细胞释放细胞因子相关,但对此学术界仍存在一定争议。从体外实验数据来看,卡瑞利珠单抗等国内PD-1单抗刺激T细胞释放细胞因子呈浓度依赖性,卡瑞利珠单抗2周给药方案达到稳态谷浓度时,其刺激T细胞释放IFNγ的浓度大于其他同类药物,表明其促进IFNγ释放的能力高于其他同类药物。细胞因子的释放是否会使PD-1单抗类药物的疗效更加显著,这也值得我们进一步探索。
自主创新,兼顾疗效与安全,卡瑞利珠单抗攻守兼备
李苏教授:个人认为,卡瑞利珠单抗是一种非常具有创新性的PD-1单抗。其实国内的其他几种PD-1单抗与国外的PD-1单抗还是有许多相似之处。而卡瑞利珠单抗是一种真正自主创新的原研PD-1单抗,从它的药理学特征乃至独特的不良反应谱可以得到验证。
在药理学特征方面,卡瑞利珠单抗的IC50值为0.7nM,其抑制PD-1与PD-L1结合的活性约为其他同类药物的4倍。卡瑞利珠单抗的EC50值为0.38nM,这意味着其激活T细胞的活性较强。
卡瑞利珠单抗的IC50、EC50值与帕博利珠单抗相近,明显低于其他PD-1单抗,与PD-1受体的亲和力高,同时卡瑞利珠单抗的PD-1受体占有率高,可以有效阻断PD-1/PD-L1通路,激活T细胞,促进T细胞释放IFNγ,这些药理学特征为卡瑞利珠单抗优秀的抗肿瘤效果奠定了基础。
在动物模型试验中,卡瑞利珠单抗显示出了比其他同类药物更强的抑瘤作用,在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤、复发/转移性鼻咽癌以及晚期肝癌等不同瘤种的临床试验中,卡瑞利珠单抗均显示出了显著的疗效。
在安全性方面,卡瑞利珠单抗整体的免疫相关不良反应发生率低。在参与卡瑞利珠单抗临床试验的900多例患者中,除了反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)以外,其他免疫相关不良反应的发生率都有低于同类产品的趋势。这可能与卡瑞利珠单抗的半衰期短有关。卡瑞利珠单抗的半衰期为5.5天,可能降低了发生免疫反应过度激活的风险,若患者一旦出现不良反应也更易恢复。
刚才提到的RCCEP是一种在卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中较为常见的免疫相关皮肤不良反应,而在其他PD-1单抗中罕见。有学者通过研究证实RCCEP是仅见于体表的毛细血管增生性病变,与皮肤血管瘤具有明显区别,这一不良反应多为轻度,3级以上的发生率仅0.6%。
适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗,不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。
健客价: ¥80奥氮平用于治疗精神分裂症。初始治疗有效的患者,奥氮平在维持治疗期间能够保持基临床效果。奥氮平用于治疗、重度躁狂发作。对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者,奥氮平可用于预防双相情感障碍的复发。
健客价: ¥871.哮喘:本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂的哮喘病人的常规治疗,吸入皮质激素和“按需”使用短效β2一受体激动剂不能很好地控制症状的患者,或应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂,症状已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病(COPD):针对患有COPD(FEV1≤预计正常值的50%)和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗,这些患者尽管长期规范的使用长效的支气管扩
健客价: ¥2201.哮喘 本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂的哮喘病人的常规治疗,吸入皮质激素和“按需”使用短效β2一受体激动剂不能很好地控制症状的患者,或应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂,症状已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病(COPD) 针对患有COPD(FEV1≤预计正常值的50%)和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗,这些患者尽管长期规范的使用长效的支气管
健客价: ¥312临床可用于用于某些抗生物素难以控制的病毒性感染和或霉菌性细胞内感染。(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);对于恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹,血小板减少,多次感染综合症急慢性皮肤粘膜真菌病有一定的疗效)。
健客价: ¥8.5适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。
健客价: ¥150塞来昔布适用于: 1)用于缓解骨关节炎(OA)的症状和体征。 2)用于缓解成人类风湿关节炎(RA)的症状和体征。 3)用于治疗成人急性疼痛(AP)(见[临床试验])。 4)用于缓解强直性脊柱炎的症状和体征。
健客价: ¥32用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉、幻想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。 对于急性期治疗有效的患者,在维持期治疗中,维思通可继续发挥其临床疗效。
健客价: ¥8.8用于诱导下述情况妇女的排卵 :下丘脑-垂体机能障碍,包括多囊性卵巢综合征(PCOS);诱导接受辅助受孕技术如体外受精(IVF)而行超数排卵妇女的多卵泡发育。从事不育症治疗时应按照临床医师指导用药。
健客价: ¥25用于治疗精神分裂症。 初始治疗有效的患者,奥氮平在维持治疗期间能够保持基临床效果。 用于治疗中、重度躁狂发作患者,可用于预防双相情感障碍的复发。
健客价: ¥108.8供成人使用 用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高胆固醇血症(Ⅱa型),内源性高甘油三酯血症,单纯型(Ⅳ型)和混合型(Ⅱb和Ⅲ型)。特别是饮食控制后血中胆固醇仍持续升高,或是有其他并发的危险因素时。 在服药过程中应继续控制饮食。 目前,尚无长期临床对照研究证明非诺贝特在动脉粥样硬化并发症一级和二级预防方面的有效性。尚未证明非诺贝特能够降低2型糖尿病患者的冠心病发病率和死亡。
健客价: ¥35.81.用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者,在维持期治疗中,本品可继续发挥其临床疗效。 2.可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作,其表现为情绪高涨、夸大或易激惹、自我评价过高、睡眠要求减
健客价: ¥53适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗,不推荐用于无临床症状高尿酸血症。
健客价: ¥128本品适用于以下治疗: 1.活动性十二指肠溃疡; 2.良性活动性胃溃疡; 3.伴有临床症状的侵蚀性或溃疡性的胃-食管返流征(GORD); 4.与适当的抗生素合用,可根治幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡; 5.侵蚀性或溃疡性胃-食管返流征的维持期治疗。目前疗程超过12个月的药效尚未进行评估。
健客价: ¥27用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如:幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如:反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者,在维持期治疗中,本品可继续发挥其临床疗效。
健客价: ¥21本品为抗血小板聚集药物,抗血栓;本品对血小板聚集有抑制作用,可防止血栓形成,临床用于预防一过性脑缺血发作,心肌梗死,心房颤动,人工心脏瓣膜,动静脉瘘或其他术后血栓形成,也可用于治疗不稳定性心绞痛。
健客价: ¥1.8用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如:幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如:反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者,在维持期治疗中,本品可继续发挥其临床疗效。
健客价: ¥21塞来昔布适用于: 1)用于缓解骨关节炎(OA)的症状和体征。 2)用于缓解成人类风湿关节炎(RA)的症状和体征。 3)用于治疗成人急性疼痛(AP)(见[临床试验])。 4)用于缓解强直性脊柱炎的症状和体征。
健客价: ¥92本品为非甾体抗炎药。临床可用于下列情况。1. 镇痛、解热:可缓解轻度或中度的疼痛,如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛,也用于感冒和流感等退热。本品仅能缓解症状,不能治疗引起疼痛和发热的病因,故需同时应用其他药物对病因进行治疗。2. 抗炎、抗风湿:为治疗风湿热的常用药物,用药后可解热、使关节症状好转并使血沉下降,但不能去除风湿热的基本病理改变,也不能治疗和预防心脏损害及其他合并症。3.关节炎:除风
健客价: ¥2.8调节肌体局部组织代谢机能,促进病灶肤色和细胞组织及特性的恢复。竹红菌素软膏用于外阴白色病变,疤痕疙瘩,外阴瘙痒及外阴炎。
健客价: ¥185通腑降浊、健脾利湿、活血化瘀。在临床上尿毒清颗粒主要用于慢性肾功能衰竭,氮质血症期和尿毒症早期、中医辨证属脾虚湿浊症和脾虚血瘀症者。尿毒清颗粒可降低肌酐、尿素氮,稳定肾功能,延缓透析时间;另外尿毒清颗粒对改善肾性贫血,提高 血钙、降低血磷也有一定的作用。
健客价: ¥56临床用于慢性鼻炎、急慢性咽喉炎、口腔溃疡、水痘、带状疱疹和扁平疣等。
健客价: ¥6.5临床可用于辅助治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等;对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹、血小板减少、多次感染综合征及慢性皮肤粘膜真菌病有一定疗效)。
健客价: ¥6.8本品临床用于慢性迁延性肝炎伴ALT升高者,也可用于化学毒物、药物引起的ALT升高。
健客价: ¥11.9