谁说奥希替尼耐药后 肺癌就无路可走

奥希替尼（AZD9291），商品名泰瑞沙，适用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后，出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的，局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

作为第三代EGFR-TKI药物，奥希替尼的出现，及时解决了肺癌患者一、二代药物耐药的问题。但尽管如此，患者使用奥希替尼一段时间后仍然会出再次耐药的情况。到那个时候该怎么办？本文结合国内诊疗规范和国际研究成果，梳理了奥希替尼耐药的发生机理和发生后的应对方案，希望能为有需要的患者提供帮助。

奥希替尼的治疗原理

癌症的本质是一种基因病，几乎所有的癌症，都起源于细胞本身的基因变异导致的生长失控。

在肺癌中，有一种分类叫做EGFR基因突变型肺癌，它在我国的肺癌患者中很常见。一项研究显示，51.4%的亚裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突变，在不吸烟腺癌患者中更是高达60%。

EGFR基因的作用是控制细胞合成一种叫表皮细胞生长因子受体的细胞“零件”，这种“零件”就是EGFR，它原本的作用是与体液中的表皮生长因子（EGF，一种促进细胞分裂的多肽）结合，从而启动一系列生化反应，促进细胞合成DNA和进行有丝分裂。

当细胞的EGFR基因发生突变，细胞合成的EGFR就会出现问题，持续向细胞发送分裂“信号”，导致细胞无限制地增殖，并且逃避凋亡。其结果就是恶性肿瘤。

为了治疗这种肺癌，科学家们已经发明了三代专门抑制突变型EGFR的药物——EGFRTKIs。它们可以针对突变的不同类型，靶向结合癌细胞上的EGFR，从而达到控制肿瘤生长、阻止肿瘤血管生成并诱导癌细胞衰亡的作用。

在奥希替尼诞生之前，第一代和第二代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）的应用，已经将具有EGFR突变(除20号外显子插入突变)的非小细胞肺癌患者的无进展生存期，从化疗能达到的5个月延长至9个月以上。

尽管EGFRTKIs的出现给肺癌治疗带来了革命性的突破，但患者在接受EGFRTKIs治疗9~11个月后疾病仍会进展。其中有超过60%的患者是因为EGFR基因产生了新的突变——T790M突变。这种突变进一步改变了EGFR的结构，导致患者对第一代或第二代TKIs耐药。

第三代TKIs奥希替尼的出现，正是为了解决这个的问题。奥希替尼是不可逆的EGFR抑制剂，可抑制EGFR-TKI敏感和T790M耐药突变导致的癌症进展，同时也能针对19、21号外显子突变。研究显示奥希替尼给患者的带来的中位无进展生存期高达18.9个月，而吉非替尼和厄洛替尼只有10.2个月。EGFR突变型肺癌患者的寿命，再次延长了8个月！

2019年NCCN指南、欧洲EMSO指南、泛亚EMSO指南及日本肺癌指南，已经在更新中一致推荐奥希替尼作为EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线首选用药，体现了全球医生患者对该药的认可。

2017年5月泰瑞沙在中国正式上市。2018年10月，泰瑞沙进入国家医保目录，并且价格下降了70%，让更多国人可以用得起这种“救命药”。

尽管奥希替尼解决了T790M突变导致的一、二代TKIs耐药，但应用一段时间之后，再次发生的耐药仍然是一个不可避免的问题。

奥希替尼的耐药机制

目前已经发现了一系列奥希替尼的耐药机制，常见的类型有EGFRC797S突变、MET基因扩增等，主要包含以下三类：

1、EGFR基因再次突变

奥西替尼通过不可逆地结合于EGFRC797位点，克服了T790M突变产生的耐药。而用药一段时间后，继发的EGFR基因C797S突变会再次产生耐药。当T790M与C797S突变同时发生时，分为两种情况，顺式突变（突变位于相同等位基因）和反式突变（突变位于不同等位基因）。

此外，在治疗过程还可能会产生其他EGFR第二位点突变，包括EGFRL718Q，L844V，L798I，L692V，E709K等。不同TKIs对于EGFR第二位点突变型的敏感性以及用药顺序对治疗结果的影响还有待进一步研究。

2、与其他旁路通路相关的耐药机制

除了EGFR多位点突变所产生的耐药，还有部分在EFGRTKIs使用早期就已产生耐药性的患者，可能存在其他旁路通路的激活。尤其是T790M突变克隆减少甚至被完全清除后，肿瘤细胞仍持续增值，表明其存在其他耐药机制或者依赖于EGFR之外的其他通路。

具体可能包含EGFR扩增，HER2扩增，MET扩增，HGF表达，PIK3CA突变，PTEN缺失，KRAS突变，NRAS突变，BRAF突变，MAPK1/AKT3过表达，FGF2-FGFR1环突变，IGF1R激活、基因融合，以及RB1/p53缺失等。

3、小细胞转化

患者从非小细胞肺癌转化成了小细胞肺癌，从而发生的耐药。

这么多的机制，每一样都足以引发奥希替尼耐药，除此之外，一个患者身上常常可以有两种或更多机制同时存在，几十位耐药患者中可能存在几十种不同的机制组合，这无疑大大增加了科研难度。

奥希替尼耐药的治疗方案

癌症固然可恶，我们的医生和科研人员也不是吃素的。在他们的不懈努力下，几乎每个月，都会有新的研究进展见诸报端，每一天每一秒，我们都向攻克这一难题又迈进了一步。奥希替尼耐药，绝不是肺癌治疗之路的终点！

发生奥希替尼耐药不要怕，下面四个绝招，可助肺癌患者一臂之力：

第一招：基因检测回马一枪

再做一次基因检测！再做一次基因检测！再做一次基因检测！

因为找到奥希替尼耐药的真正原因，才能在下一步的治疗中有的放矢，事半功倍。值得注意的是，穿刺活检取得的肿瘤组织有限，有时并不能反映患者肿瘤的全貌，如果有条件最好同时进行组织活检和ctDNA检测，两种活检方式取长补短，相互印证方能取得完善的肿瘤信息，让它的弱点暴露无遗。

第二招：组合疗法见招拆招

再次进行基因检测后，如果找到新的靶点，就可以考虑相应靶点的药物治疗。但是很多仍处于摸索阶段，没有大宗的研究证实，我们可以根据目前得到的一些证据来选择用药。