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Aplelisib治疗激素受体阳性 晚期乳腺癌

2019-07-30 来源:肿瘤资讯  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:2015年7月26日—2017年7月21日,共有1244名患者接受PIK3CA突变检测,1173例患者可获得准确结果。最终共有572例患者接受随机分组,341例患者携带PIK3CA突变,其中169例患者接受alpelisib联合氟维司群治疗,172例患者接受安慰剂联合氟维司群治疗。

研究背景

乳腺癌患者中70%为激素受体阳性(HR+),人体表皮生长因子受体2阴性(HER2-),其中约40%会发生PIK3CA基因突变,而PIK3CA突变会诱发PI3K的催化亚基α(p110α)发生超活化,从而增加细胞侵袭和转移能力。对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者,无论是否联合CDK4/6抑制剂,内分泌治疗均是标准治疗方案。然而,内分泌治疗的获得性耐药仍然是临床中的一项挑战。

Alpelisib(BYL719),是一种口服的小分子α特异性PI3K抑制剂,可选择性地抑制p110α,抑制强度约是其它亚型的50倍。在临床前的肿瘤模型以及晚期实体肿瘤患者的I期临床试验中已经证实,PIK3CA突变的肿瘤对alpelisib敏感。在PIK3CA突变、ER+的异种移植模型中,alpelisib联合氟维司群与分别单独使用相比具有协同抗肿瘤活性。

在1b期试验中,alpelisib联合氟维司群可以使29%PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者出现完全或部分应答,未发生PIK3CA突变的患者则无应答或仅有部分应答。Alpelisib最常见的3级或4级不良事件是高血糖和斑丘疹。Ⅲ期临床研究SOLAR-1(Alpelisib在乳腺癌的临床研究1)主要评估α特异性PI3K抑制剂联合氟维司群在HR+/HER2-,既往接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。

研究方法

SOLAR-1是一项全球性的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验,入组患者来自全球34个城市198个中心,根据是否携带PIK3CA突变分为两组,按照1:1随机接受alpelisib(300mg)+氟维司群(第一个周期的第1天和第15天,以及随后的28天周期的第1天,肌肉注射500mg)或安慰剂+氟维司群的治疗。每组队列中,根据患者是否有肺转移或肝转移或既往是否接受CDK4/6抑制剂进行分层。

患者停药的指征包括出现疾病进展,出现不可耐受的毒副作用,要求退出试验,失访或者死亡。出现不能耐受的毒副作用时alpelisib允许减量(每日剂量300mg减量至250mg再到200mg)。不允许氟维司群减量,停用alpelisib或安慰剂的患者可以继续使用氟维司群。

入组标准:HR+/HER2-绝经后女性或男性晚期乳腺癌患者,在新辅助或辅助或者疾病出现进展后正在使用或曾经使用过芳香酶抑制剂,研究者判定可以继续应用内分泌治疗。根据RECIST1.1标准,患者至少有1处可测量病灶或至少1处溶骨性病变,ECOG评分0或1分,器官及骨髓功能正常。

排除标准:既往接受过卵巢放射治疗或使用促黄体生成素释放激素激动剂诱导卵巢抑制的绝经后患者;疾病出现进展后接受过化疗;接受过氟维司群治疗;接受过PI3K、AKT或mTOR抑制剂治疗;炎性乳腺癌;不可控制的中枢神经系统转移;随机化之前3年内并发其它癌症(基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤性皮肤癌或宫颈癌得到充分治疗的除外);1型糖尿病或不可控制的2型糖尿病或目前存在肺炎的患者。

主要研究终点为携带PIK3CA突变患者的无进展生存期(PFS)。关键的次要研究终点为PIK3CA突变患者的总生存期。其它的次要终点包括不携带PIK3CA突变患者的PFS以及总生存期,根据循环肿瘤细胞水平判定的PFS(但在本研究结果中未报道),总体缓解率,临床获益率以及安全性。

随访:随机前4周进行影像学评估(CT或MRI),开始治疗后的18个月内每8周评估一次,之后每12周评估一次直至疾病进展或因为任何原因退出。筛查时需进行生命体征、血液学以及生化检测,第一个8周内每2周随访一次,之后每4周随访一次。持续记录不良事件,直到最后一次试验治疗后的30天。

研究结果

2015年7月26日—2017年7月21日,共有1244名患者接受PIK3CA突变检测,1173例患者可获得准确结果。最终共有572例患者接受随机分组,341例患者携带PIK3CA突变,其中169例患者接受alpelisib联合氟维司群治疗,172例患者接受安慰剂联合氟维司群治疗。

在携带PIK3CA突变队列中,两组患者基线特征均衡(表1)。患者的中位年龄63岁,170例(49.9%)患者发生肺或肝转移,77例(22.6%)患者仅有骨转移,20例(5.9%)患者既往接受过CDK4/6抑制剂的治疗。不携带PIK3CA突变队列中的患者中的随机分组特征见表1。

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