研究背景
乳腺癌患者中70%为激素受体阳性(HR+),人体表皮生长因子受体2阴性(HER2-),其中约40%会发生PIK3CA基因突变,而PIK3CA突变会诱发PI3K的催化亚基α(p110α)发生超活化,从而增加细胞侵袭和转移能力。对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者,无论是否联合CDK4/6抑制剂,内分泌治疗均是标准治疗方案。然而,内分泌治疗的获得性耐药仍然是临床中的一项挑战。
Alpelisib(BYL719),是一种口服的小分子α特异性PI3K抑制剂,可选择性地抑制p110α,抑制强度约是其它亚型的50倍。在临床前的肿瘤模型以及晚期实体肿瘤患者的I期临床试验中已经证实,PIK3CA突变的肿瘤对alpelisib敏感。在PIK3CA突变、ER+的异种移植模型中,alpelisib联合氟维司群与分别单独使用相比具有协同抗肿瘤活性。
在1b期试验中,alpelisib联合氟维司群可以使29%PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者出现完全或部分应答,未发生PIK3CA突变的患者则无应答或仅有部分应答。Alpelisib最常见的3级或4级不良事件是高血糖和斑丘疹。Ⅲ期临床研究SOLAR-1(Alpelisib在乳腺癌的临床研究1)主要评估α特异性PI3K抑制剂联合氟维司群在HR+/HER2-,既往接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。
研究方法
SOLAR-1是一项全球性的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验,入组患者来自全球34个城市198个中心,根据是否携带PIK3CA突变分为两组,按照1:1随机接受alpelisib(300mg)+氟维司群(第一个周期的第1天和第15天,以及随后的28天周期的第1天,肌肉注射500mg)或安慰剂+氟维司群的治疗。每组队列中,根据患者是否有肺转移或肝转移或既往是否接受CDK4/6抑制剂进行分层。
患者停药的指征包括出现疾病进展,出现不可耐受的毒副作用,要求退出试验,失访或者死亡。出现不能耐受的毒副作用时alpelisib允许减量(每日剂量300mg减量至250mg再到200mg)。不允许氟维司群减量,停用alpelisib或安慰剂的患者可以继续使用氟维司群。
入组标准:HR+/HER2-绝经后女性或男性晚期乳腺癌患者,在新辅助或辅助或者疾病出现进展后正在使用或曾经使用过芳香酶抑制剂,研究者判定可以继续应用内分泌治疗。根据RECIST1.1标准,患者至少有1处可测量病灶或至少1处溶骨性病变,ECOG评分0或1分,器官及骨髓功能正常。
排除标准:既往接受过卵巢放射治疗或使用促黄体生成素释放激素激动剂诱导卵巢抑制的绝经后患者;疾病出现进展后接受过化疗;接受过氟维司群治疗;接受过PI3K、AKT或mTOR抑制剂治疗;炎性乳腺癌;不可控制的中枢神经系统转移;随机化之前3年内并发其它癌症(基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤性皮肤癌或宫颈癌得到充分治疗的除外);1型糖尿病或不可控制的2型糖尿病或目前存在肺炎的患者。
主要研究终点为携带PIK3CA突变患者的无进展生存期(PFS)。关键的次要研究终点为PIK3CA突变患者的总生存期。其它的次要终点包括不携带PIK3CA突变患者的PFS以及总生存期,根据循环肿瘤细胞水平判定的PFS(但在本研究结果中未报道),总体缓解率,临床获益率以及安全性。
随访:随机前4周进行影像学评估(CT或MRI),开始治疗后的18个月内每8周评估一次,之后每12周评估一次直至疾病进展或因为任何原因退出。筛查时需进行生命体征、血液学以及生化检测,第一个8周内每2周随访一次,之后每4周随访一次。持续记录不良事件,直到最后一次试验治疗后的30天。
研究结果
2015年7月26日—2017年7月21日,共有1244名患者接受PIK3CA突变检测,1173例患者可获得准确结果。最终共有572例患者接受随机分组,341例患者携带PIK3CA突变,其中169例患者接受alpelisib联合氟维司群治疗,172例患者接受安慰剂联合氟维司群治疗。
在携带PIK3CA突变队列中,两组患者基线特征均衡(表1)。患者的中位年龄63岁,170例(49.9%)患者发生肺或肝转移,77例(22.6%)患者仅有骨转移,20例(5.9%)患者既往接受过CDK4/6抑制剂的治疗。不携带PIK3CA突变队列中的患者中的随机分组特征见表1。
对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者,这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。
健客价: ¥771.哮喘:本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂的哮喘病人的常规治疗,吸入皮质激素和“按需”使用短效β2一受体激动剂不能很好地控制症状的患者,或应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂,症状已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病(COPD):针对患有COPD(FEV1≤预计正常值的50%)和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗,这些患者尽管长期规范的使用长效的支气管扩
健客价: ¥2051.治疗女性复发转移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗,预防复发。
健客价: ¥33适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人,若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应,可考虑使用本品。 适用于绝经后妇女雌激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。
健客价: ¥124.8适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。适用于绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。适用于曾接受2到3年他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗等。
健客价: ¥513.81.哮喘 本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂的哮喘病人的常规治疗,吸入皮质激素和“按需”使用短效β2一受体激动剂不能很好地控制症状的患者,或应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂,症状已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病(COPD) 针对患有COPD(FEV1≤预计正常值的50%)和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗,这些患者尽管长期规范的使用长效的支气管
健客价: ¥308.71. 适用于经他莫昔芬及其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌。 2. 绝经后妇女雌激素阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。 3. 对雌激素受体阴性的病人,若对他莫昔芬呈现阳性的临床反应,可考虑使用本品。
健客价: ¥99绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。
健客价: ¥43.8适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。
健客价: ¥130绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。
健客价: ¥61.8来曲唑片(芙瑞):对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者,这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。 牛初乳钙咀嚼片(荷氏):本品不能替代药物。
健客价: ¥211舒利迭以联合用药形式,用于可逆性阻塞性气道疾病的常规治疗,包括成人和儿童哮喘。这可包括: 接受有效维持剂量的长效β受体激动剂和吸入性皮质激素治疗的患者。 目前使用吸入性皮质激素治疗但仍有症状的患者。 接受支气管扩张剂规则治疗但仍然需要吸入性皮质激素的患者。 注:本品对50μg/100μg规格不适用于患有重度哮喘的成人和儿童患者。
健客价: ¥194适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗:吸入皮质激素和"按需"使用短效β2-受体激动剂不能很好地控制症状地患者,或应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂,症状已得到完全控制地患者。注意:信必可都保(80微克/4.5微克/吸)不适用于严重哮喘患者。
健客价: ¥162主要用于治疗晚期乳腺癌和晚期子宫内膜癌,对肾癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定疗效。并可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质。
健客价: ¥72适用于经他莫昔芬及其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌。对雌激素受体阴性的病人,若其对他莫希芬呈阳性的临床反应,可考虑使用本品。
健客价: ¥160绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。
健客价: ¥282用于射血分数降低的慢性心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅳ级,LVEF≤40%)成人患者,降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),与其他心力衰竭治疗药物(例如:β受体阻断剂、利尿剂和盐皮质激素拮抗剂)合用。
健客价: ¥219适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。
健客价: ¥1481用于治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂(主要用于肺癌,鼻咽癌,乳腺癌,骨肉瘤等);免疫缺陷病等。
健客价: ¥8.6扶正固本,活血消症。适用于正气虚弱,瘀血阻滞,原发性肝癌不宜手术和化疗者辅助治疗用药,有改善肝区疼痛、腹胀、乏力等症状的作用。在标准的化学药品抗癌治疗的基础上,可用于肺癌、胃肠癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少气懒言、脘腹疼痛或胀闷、纳谷少馨、大便干结或溏泄、或气促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸胁不适等症,改善患者生活质量。
健客价: ¥114.5散结乳癖膏(粉红丝秀):行气活血,散结消肿。用于气滞血瘀所致的乳癖,症见乳房内肿块,伴乳房疼痛,多为胀痛、窜痛或刺痛,胸胁胀满,随月经周期及情绪变化而增减,舌质暗红或瘀斑,脉弦或脉涩;乳腺囊性增生见上述症候者。 小金丸(金马):散结消肿,化瘀止痛。用于痰气凝滞所致的瘰疬、瘿瘤、乳岩、乳癖,症见症见肌肤或肌肤下肿块一处或数处,推之能动,或骨及骨关节肿大、皮色不变、肿硬作痛。
健客价: ¥4291、各型急性白血病,特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病。2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。
健客价: ¥120适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。
健客价: ¥64.8主要用于治疗晚期乳腺癌和晚期子宫内膜癌,对肾癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定疗效。并可改善晚期癌症者的食欲和恶病质。
健客价: ¥74