抑制剂哌柏西利 晚期乳腺癌患者的新选择

基本病史

患者女性，33岁，平素月经规律。2018年10月主因“发现左侧乳腺肿块2年余伴腰背部疼痛半年”来诊。否认慢性病和家族病史。

患者入院后查体：左乳头内陷，左乳中央区可触及一肿块，范围约8cm×5cm，质硬，边界不清，不易活动，无压痛。左腋下可触及肿大淋巴结，最大直径约3.5cm。右乳及右腋窝未触及肿物，双侧锁骨上下未触及肿大淋巴结。

①胸部CT示：左乳占位，考虑恶性可能性大。左腋窝多发淋巴结肿大，考虑多发转移。

②腹部超声：肝左叶低回声肿块，大小约6.0×3.1cm，肝右叶中等回声结节，以上均建议进一步明确。胆、胰、脾、双肾、子宫和双附件未见明显异常。

③PET-CT示（图1）：影像所见左上肺见三枚稍高代谢小结节影，较大约0.4cm。左乳外上象限团块状软组织影，大小约5.0cm×3.1cm。左腋窝多发肿大高代谢淋巴结。肝内多发局灶性高代谢影。颅底、脊柱多椎体、左侧第1、5前肋、左肩胛骨、骨盆诸骨及双侧股骨多发骨质密度不均，部分骨质破坏，代谢升高。初步诊断为左乳腺癌累及皮肤伴左侧腋窝多发淋巴结转移，左上肺结节、肝内及全身多发骨转移，右侧腰方肌旁转移。④心电图、心脏彩超、颅脑MRI和ECT未见明显异常。

排除明显禁忌，患者于2018年10月行超声引导下左乳肿块及左腋下淋巴结粗针穿刺活检，过程顺利，病理示：浸润性导管癌（invasiveductalcarcinoma，IDC），左腋下淋巴结符合转移。免疫组化示：ER(强，+60%)、PR(中等，+40%)、HER2(2+)、Ki-67(+，25%）。进一步FISH验证HER2无扩增。结合患者病史和穿刺病理结果，明确诊断为：左乳腺浸润性导管癌（Ⅳ期，LuminalB型）伴左腋窝淋巴结转移、肝转移癌、全身多发骨转移癌、肺部结节，分子分型：HR阳性HER2阴性型。

该患者为年轻女性，月经规律。既往诊断为：左乳腺浸润性导管癌（Ⅳ期，LuminalB型）伴左腋窝淋巴结转移、肝转移癌、全身多发骨转移癌，分子分型：HR+/HER2-型。作为首诊IV期的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其一线治疗方案需要综合考虑患者的月经状态、肿瘤转移情况、病理分型等多方面因素，为患者提供最优方案。

1.HR+/HER2-晚期一线内分泌治疗方案的选择

既往PALOMA-1研究[1]结果表明哌柏西利+来曲唑相比来曲唑单药，显著提高了PFS。其后Ⅲ期PALOMA-2研究[2]结果证实了上述结论，哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑，PFS分别为27.6个月和14.5个月（HR0.563，95%CI0.461~0.687，P<0.0001），其中约31.5%的患者为初治IV期。内脏转移亚组分析显示，两组患者PFS分别为19.3个月和12.3个月（HR0.62，95%CI0.47~0.81，P<0.0005）。既往未使用过内分泌治疗且伴有内脏转移的亚组中，两组中位PFS分别为23.7个月和13.9个月（HR0.55，95%CI0.36~0.85，P<0.0005）。

该患者为初诊左乳腺浸润性导管癌伴左腋窝淋巴结转移、肝转移癌、全身多发骨转移，且为年轻的绝经前患者。综合分析患者年龄、身体状况和病理结果，若按照以往的临床经验，对于年轻且多发转移的HR+/HER2-乳腺癌患者（无内脏危象），虽然指南也会推荐内分泌治疗，但在CDK4/6抑制剂上市之前，没有更好的内分泌治疗方案可供选择，临床会优先考虑化疗。

但PALOMA-2研究的结果显示哌柏西利联合来曲唑能给该类患者带来获益，同时2019年ASCO报道了第一项CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗与单药化疗（卡培他滨）头对头对比的Young-PEARL研究，入组绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者，研究结果显示，哌柏西利组在疗效和安全性方面都优于单药化疗组，两组中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR0.659，95%CI0.437~0.994，P=0.0469）。提示对于该类患者选择哌柏西利联合内分泌治疗能获得理想的疗效。

2.哌柏西利联合方案让患者症状快速缓解

该患者晚期一线治疗选择哌柏西利+来曲唑+OFS，2周期时进行综合疗效评价，肝脏病灶从6.0cm到1.9cm，且主诉腰背疼痛明显改善，症状明显缓解。PALOMA-2研究显示，对于接受一线哌柏西利+来曲唑治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，非内脏疾病和内脏疾病患者的首次肿瘤缓解时间分别为2.9个月和4.3个月。该患者仅用药两周期即明显缓解，获益明显。

3.哌柏西利不良反应全程管理

对于PALOMA系列研究的安全性合并分析[3]发现主要出现的不良反应依次是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、疲乏、贫血、恶心等。中性粒细胞减少症是剂量调整的主要原因，且主要发生于前6个月，其后发生率逐渐下降，无剂量累积效应。目前研究认为，哌柏西利所引起的中性粒细胞减少是使细胞周期停滞，但增殖的中性粒细胞前体会予以保留[4]。目前看来，血液学毒性可以通过剂量调整有效的管理，无需预防性使用集落刺激因子治疗。

2018年7月，CDK4/6抑制剂哌柏西利经中国国家药品监督管理总局（NMPA）批准在中国上市。由于哌柏西利为口服制剂，只需要定期进行血常规监测，无明显其他不良反应，患者生活质量较高，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的身体和心理均为很好的保障和安慰，改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，给HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来新的希望。未来，随着医保政策的调整与支持，哌柏西利若能够纳入医保范围，将极大地缓解患者的经济压力，给更多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来生存获益。