PARP抑制剂单药治疗卵巢癌疗效 证明

卵巢癌是严重威胁女性健康的一类恶性疾病，大多数患者对铂类化疗敏感，经过多线化疗后的卵巢癌对铂类敏感度明显下降甚至耐药，一直是卵巢癌治疗中的难点，因此有研究在探索非铂类化疗乃至新药对这类患者的疗效。SOLO3Ⅲ期研究就是将PARP抑制剂单药奥拉帕利与化疗进行对比，评估其在gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者中的疗效，刚刚结束的2019ASCO年会上以口头摘要的形式汇报了该研究的结果。这是第一项证明PARP抑制剂单药治疗卵巢癌有效性的III期临床研究。

背景

随机Ⅱ期研究Study12中，奥拉帕利用于gBRCA突变的部分铂敏感（无铂间期6~12个月）或铂耐药的复发性卵巢癌患者较脂质体多柔比星（PLD）抗肿瘤活性更好，且耐受性良好。而另一项针对2项Ⅰ期研究（Study2和Study24）和4项Ⅱ期研究（Study9、Study12、Study20和Study42）所做的汇总分析中，奥拉帕利（400mgbid，胶囊）用于既往接受过≥3线化疗的gBRCA突变卵巢癌患者获得了31%的客观缓解率和7.8个月的疾病缓解时间，基于该研究，FDA批准奥拉帕利用于既往接受过≥3线化疗的gBRCA突变晚期卵巢癌患者的治疗。

SOLO3是一项验证性的Ⅲ期研究，旨在既往接受过≥2线铂类化疗的gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者中，评估奥拉帕利（300mgbid，片剂）对比医生选择的非铂类化疗的疗效。

方法

该研究纳入gBRCA突变的铂敏感复发性高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌和/或输卵管癌患者，先前接受过≥2线铂类化疗。患者按2∶1随机分配接受奥拉帕利片剂（300mgbid）或化疗，化疗方案由医生决定，包括紫杉醇（80mg/m2，d1、d8、d15、d22，q4w）、托泊替康（4mg/m2d1、d8、d15，q4w）、吉西他滨（1000mg/m2，d1、d8、d15，q4w）或PLD（50mg/m2，d1，q4w），治疗直至疾病进展。分层因素包括：医生选择的化疗方案、既往的治疗线数（2~3vs≥4）和无铂间期（6~12个月vs>12个月）。主要终点为独立评估委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括无进展生存（PFS）、健康相关生活质量（HRQoL）和安全性。

结果

研究共入组266例gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者，随机分配接受研究药物治疗，奥拉帕利组178例；医生选择的化疗组88例。223例（84%）患者基线时由BICR评估具有可测量病灶（奥拉帕利组151例；医生选择化疗组72例）。至2018年10月10日数据截止时，奥拉帕利组有43例（24%）患者仍在接受研究治疗，而化疗组仅1例（1%）。两组的基线患者特征如BRCA1和BRCA2突变比例、无铂间期、既往化疗线数、组织类型、ECOG体力状态和化疗方案的分配基本均衡。

至数据截止时，在基线具有可测量病灶的患者中，两组由BICR评估的ORR奥拉帕利组（n=151）显著优于化疗组（n=72），在全体患者中分别为72%和51%（OR2.53，P=0.002）；既往接受过2线化疗的患者中，分别为85%和62%（OR3.44）；既往接受过≥3线化疗的患者中，分别为59%和39%（OR2.21）（图1）。

图1.两组由BICR评估的ORR结果

意向性治疗人群中，BICR评估的中位PFS在奥拉帕利组（n=178）和化疗组（n=88）分别为13.4个月和9.2个月（HR0.62，P=0.013）；研究者评估的中位PFS分别为13.2个月和8.5个月（HR0.49，P<0.001）（图2）。均以奥拉帕利组显著更优。

图2.两组的PFS结果

安全性方面，最常见的严重不良事件在奥拉帕利组为贫血（3%），化疗组为恶心，严重不良事件发生率分别为24%和18%，因不良事件导致治疗终止的发生率分别为7%和20%，奥拉帕利组的耐受性明显优于化疗组。

结论

SOLO3是第一项在gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者中比较PARP抑制剂与非铂化疗的Ⅲ期随机研究，奥拉帕利相比于非铂化疗，无论是ORR还是PFS，都取得了显著的、有临床意义的改善，奥拉帕利和化疗的耐受性与既往报道的安全性数据一致，值得指出的是，化疗组因不良事件终止治疗的比例几乎是奥拉帕利组的3倍。对于先前经过多线治疗的铂敏感复发gBRCA突变患者，奥拉帕利的疗效得到进一步的确证。