免疫联合方案是近年来的研究热点,如联合化疗、靶向治疗或其他免疫检查点抑制剂。IDO1活化与癌症患者更差的预后相关,包括黑色素瘤,因此,IDO1抑制剂和PD-1抑制剂联合是一个有吸引力的组合方案。近期《柳叶刀·肿瘤》(LancetOncology)期刊报道了KEYNOTE-252研究结果,评估IDO1抑制剂Epacadostat联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)对比帕博利珠单抗单药治疗转移性黑色素瘤的疗效和安全性。
背景
免疫检查点抑制剂的应用,如PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗,极大地改变了晚期黑色素瘤的治疗模式。肿瘤细胞可以使用多重机制来逃逸免疫监视,靶向这些机制的联合治疗策略可能可以更有效地修复免疫功能,改善转移性癌症患者的临床结局。在晚期黑色素瘤中,纳武利尤单抗(nivolumab)和伊匹木单抗(ipilimumab)联合使用对比单用任何一种药物,可以提高ORR、延长PFS和OS,但联合治疗的毒副作用也稍大于单药治疗,因此研究者期待寻找到其他的替代联合方案,在改善生存的同时不增加药物相关毒性。
IDO1是一种胞内酶,在肿瘤微环境中,其可以降低色氨酸,增加色氨酸代谢,诱导细胞周期阻止和效应T细胞凋亡,增加调节性T细胞活性,导致局部免疫抑制。IDO1活化与癌症患者更差的预后相关,包括黑色素瘤,因此,IDO1抑制剂和PD-1抑制剂联合是一个有吸引力的组合方案。IDO1和PD-L1常常共表达于转移性黑色素瘤的肿瘤微环境中,且研究发现,IDO1表达于PD-L1表达正相关。
在黑色素瘤的动物模型中,呀就发现IDO抑制剂和PD-L1抑制剂联合使用对比单独应用任意药物,可以有效的重新激活抗肿瘤免疫,抑制肿瘤生长。ECHO-202研究的Ⅰ期部分在多个实体瘤中评估了IDO抑制剂epacadostat和帕博利珠单抗的疗效和安全性,结果显示,19例晚期黑色素瘤中,11例(58%)取得客观缓解,且这一研究方案的耐受性好。研究推荐epacadostat100mg,bid作为Ⅱ期研究剂量。
在后续两项开放的Ⅰ-Ⅱ期研究中,分别在晚期黑色素瘤中评估了epacadostat100mg,bid+帕博利珠单抗(ECHO-202)和epacadostat100mg或300mg,bid+纳武利尤单抗(ECHO-204),均显示出较好的疗效。Ⅲ期ECHO-301/KEYNOTE-252研究旨在进一步评估epacadostat+帕博利珠单抗这一联合方案用于既往未接受过免疫治疗的不可切除或转移性黑色素瘤。
方法
ECHO-301研究是一项全球、随机、安慰剂对照的双盲Ⅲ期研究,入组了年龄18岁或以上,组织学或细胞学确诊的不可切除Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者,ECOGPS0~1分,BRAFV600突变状态已知或同意接受BRAFV600突变检测,有符合RECISTv1.1标准的可测量病灶。既往未接受过辅助治疗或在转移性疾病阶段未接受过系统性治疗,但BRAFV600突变但患者允许其接受过BRAF和/或MEK抑制剂治疗。患者随机1:1分配接受epacadostat+帕博利珠单抗或安慰剂+帕博利珠单抗治疗,分层因素包括PD-L1状态(阳性vs阴性或中等)、BRAF突变状态(野生型vs突变且既往接受过靶向治疗vs突变既往未接受过靶向治疗)。主要研究终点为PFS和OS。次要终点包括ORR、DOR、安全性、药代动力学。
结果
2016年6月21日—2017年8月7日,研究共入组和随机了706例患者接受epacadostat+帕博利珠单抗(n=354)或安慰剂+帕博利珠单抗(n=352)治疗,这些患者定义为意向性人群(ITT人群)。在所有入组患者中,中位年龄为64岁,502例可评估患者中,IDO1表达阳性的患者占90%(451例)。PD-L1阳性和IDO1阳性患者高度共存,共361例(72%)患者的IDO-1和PD-L1均为阳性(采用1%作为cut-off值)。
截至本次分析(2018年1月8日),中位随访时间为12.4个月,epacadostat+帕博利珠单抗组和安慰剂+帕博利珠单抗组分别有64%和62%的患者停止了所有治疗。437例患者达到PFS终点,两组分别为218例(62%)和219例(62%),PFS对比显示,两组无显著差异(图1),中位PFS分别为4.7个月和4.9个月(HR=1.00,95%CI:0.83-1.21,P=0.52);两组患者6个月的PFS率均为45.8%;12个月的PFS率分别为36.9%和36.6%。在所有既定和事后亚组分析中均未观察到epacadostat带来PFS获益。
1、慢性粒细胞白血病(CML)有效,并可用于对马利兰耐药的CML;2、对黑色素瘤、肾癌、头颈部癌有一定疗效,与放疗联合对头颈部及宫颈鳞癌有效。
健客价: ¥50.51、高血压 本品适用于高血压的治疗。可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。 2、冠心病(CAD) 慢性稳定性心绞痛 本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其他抗心绞痛药物联合应用。 血管痉挛性心绞痛(Prinzmetal's 或变异型心绞痛) 本品适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其他抗心绞痛药物联合应用。 经血管造影证实的冠心病 经血管造影
健客价: ¥28.5用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥361.哮喘:本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂的哮喘病人的常规治疗,吸入皮质激素和“按需”使用短效β2一受体激动剂不能很好地控制症状的患者,或应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂,症状已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病(COPD):针对患有COPD(FEV1≤预计正常值的50%)和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗,这些患者尽管长期规范的使用长效的支气管扩
健客价: ¥205利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用,配合饮食控制和运动,可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。
健客价: ¥55.5联合多西紫杉醇治疗包括蒽环类抗生素化疗失败的转移性乳腺癌;单药一线治疗转移性直肠癌。
健客价: ¥113用于2型糖尿病。 单药治疗:可作为单药治疗,在饮食和运动基础上改善血糖控制。 联合治疗:当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善血糖控制。 重要的使用限制:由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定,故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
健客价: ¥47临床可用于用于某些抗生物素难以控制的病毒性感染和或霉菌性细胞内感染。(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);对于恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹,血小板减少,多次感染综合症急慢性皮肤粘膜真菌病有一定的疗效)。
健客价: ¥7.5治疗抑郁症,治疗伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍。
健客价: ¥92.41.哮喘 本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂的哮喘病人的常规治疗,吸入皮质激素和“按需”使用短效β2一受体激动剂不能很好地控制症状的患者,或应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂,症状已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病(COPD) 针对患有COPD(FEV1≤预计正常值的50%)和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗,这些患者尽管长期规范的使用长效的支气管
健客价: ¥308.71.治疗因创伤、外科手术等引起的软组织损伤肿胀。症状如:扭挫伤、骨折、慢性劳损、烧烫伤、整形手术、静脉曲张、静脉炎、淋巴回流障碍等各种原因所致软组织损伤肿胀。 2.治疗各期内痔、混合痔、炎性外痔、血栓性外痔等各种类型痔引起的出血、脱出、疼痛、肿胀、瘙痒等。也可用于痔手术后肿胀、疼痛的治疗。
健客价: ¥37-用于帕金森病的治疗 : ·可作为单药治疗 ·或与多巴胺联合用药
健客价: ¥70.5本品适用于治疗2型糖尿病。 当饮食和运动不能有效控制血糖时, -本品可作为单药治疗 -当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时,本品可与二甲双胍联合使用; -当稳定剂量的胰岛素不能有效控制血糖时,本品可与胰岛素(合用或不合用二甲双胍)联合使用; -当稳定剂量的磺脲类药物仍不能有效控制血糖,本品可与磺脲类药物联合使用。
健客价: ¥57.5结肠癌辅助化疗:卡培他滨适用于 Dukes’C 期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期(DFS)不亚于5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV) 。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期(OS),但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较 5-FU/LV 改善无病生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对 Dukes
健客价: ¥245单药治疗 本品配合饮食控制和运动,用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 与二甲双胍联用 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg,每日一次。本品可与或不与食物同服。 肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者(肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min,相应的
健客价: ¥96治疗抑郁障碍,治疗伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍。
健客价: ¥32.5本品可作为单药治疗,或与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上用于2型糖尿病患者改善血糖控制。 (详见包装内部说明书)
健客价: ¥79与其他抗结核药联合,用于治疗各型肺结核、支气管内膜结核及肺外结核。并可作为与结核病相关手术的保护药,也可用于预防长期或大剂量皮质激素、免疫抑制治疗的结核感染及复发。
健客价: ¥52.8治疗各种类型的抑郁症,包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症。常见的抑郁症状:乏力、睡眠障碍、对日常活动缺乏兴趣和愉悦感、食欲减退。 治疗强迫性神经症。常见的强迫症状:感受反复和持续的可引起明显焦虑的思想、冲动或想象,从而导致重复的行为或心理活动。 治疗伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍。常见的惊恐发作症状:心悸、出汗、气短、胸痛、恶心、麻刺感和濒死感。 治疗社交恐怖症/社交焦虑症。常见的社交焦
健客价: ¥35适用于治疗各种类型的抑郁症,包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症。治疗强迫性神经症。治疗伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍。治疗社交恐怖症/社交焦虑症。其它详见说明书。
健客价: ¥27.6本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)。详见说明书。
健客价: ¥2499.8健脾、益气。用于体倦乏力,食少便溏。
健客价: ¥10用于治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂(主要用于肺癌,鼻咽癌,乳腺癌,骨肉瘤等);免疫缺陷病等。
健客价: ¥8.6治疗各种类型的抑郁症。包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症。常见的抑郁症状:乏力,睡眠障碍,对日常活动缺乏兴趣和愉悦感,食欲减退。 治疗强迫性神经症。常见的强迫症状:感受反复和持续的可引起明显焦虑的思想、冲动或想象,从而导致重复的行为或心理活动。 治疗伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍。常见的惊恐发作症状:心悸,出汗,气短,胸痛,恶心,麻刺感和濒死感。 治疗社交恐布症/社交焦虑症。常见的社交焦虑的
健客价: ¥88.4