免疫治疗相关毒性如何管理 指南解读

近几年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为主的免疫治疗药物如雨后春笋般涌现，因其独特的作用机制和疗效，成为目前抗肿瘤治疗药物中最耀眼的“明星”，吸引了众多临床医生和研究者的关注。然而，随着临床研究的开展和临床应用的增加，其毒副反应也逐渐表现出来，使人们不禁担心ICI免疫治疗会不会是另一把“达摩克利斯之剑”，也会有潜在的、不可预知的风险。

鉴于此，为了保障ICI临床应用的规范和安全，中国临床肿瘤学会（CSCO）于2019年4月首次推出了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，本文查阅相关文献并对该指南进行摘要，以方便临床参考、应用。

ICI相关不良反应的发生机制

详细的发生机制至今尚未完全阐明，可能与免疫检查点通路在维持人体免疫稳态中的作用被破坏有关。PD-1受体抑制剂阻断T细胞负性调控信号，解除对肿瘤细胞的免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也会异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出类似自身免疫的炎症反应，称为免疫相关不良反应（irAEs）。可累及全身所有器官和组织，其中免疫相关的器官，比如：皮肤、甲状腺、肺、肠、肝等则更容易受到影响，也反应更重。

ICI相关不良反应的发生率及其危险因素

刚刚发表在《JAMAOncology》上的一篇meta分析发现，在PD-1抑制剂的相关临床试验中，大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关毒副反应，大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良反应。

其中，疲劳在所有等级的不良反应占比（18.26%）以及在≥3级不良反应中的占比（0.89%）均为最高，皮肤瘙痒、腹泻、皮疹的发生率仅次于疲乏，均约为10%。总体上，上述不良反应的临床表现大多比较温和，严重的情况不多。

而容易导致严重后果的不良反应包括：肺炎和缺氧、肠炎和腹泻、肝炎和转氨酶升高、胰腺炎和脂肪酶升高等。因此，密切监测、早期识别及恰当处理是必要的。

以下患者是ICI相关不良反应发生的高危人群：自身免疫性疾病；一般情况较差的患者、驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、与其他免疫抑制剂或化疗药物联合应用者、某些传染性疾病（如：艾滋病病毒携带者）等。

ICI常见不良反应的临床表现

皮肤：表现为皮疹/斑丘疹、瘙痒、大疱性皮炎综合征等；

内分泌：表现为甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、原发性肾上腺功能减退、高血糖等；

肝脏：主要表现为转氨酶升高；

胃肠道：主要表现为腹泻/结肠炎；

肺脏：免疫相关性肺炎；

骨骼肌：类风湿性关节炎、肌炎或肌痛；

还有其他相对少见的不良反应，包括神经毒性、血液毒性、肾脏毒性、心脏毒性、眼毒性等。

ICI相关不良反应的诊断与处理

诊断

依赖对相应临床表现的识别，加上相关血液、尿液、痰液、粪便等检测结果，借助内镜、影像学检查，并排除疾病进展、感染性疾病、自身免疫性疾病等，即可做出临床诊断。

预防

第一，做好高危人群的识别和筛出；

第二，做好基线检查，包括：一般情况，影像学检查、一般血液学检查、皮肤黏膜检查、甲状腺功能检测、肾上腺和垂体功能检测、静息或活动时的血氧饱和度、心肌酶谱等；

第三，做好毒性监测，包括：治疗中的监测和治疗后的随访。

治疗

采取分级处理策略，即首先对发生的毒性反应按照irAE标准进行分级，再根据不同的分级进行相应的处理。

总体上讲，1级毒性无需住院处理，也不推荐使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂，并且可以继续使用ICI治疗；

2级毒性也无需住院治疗，可以局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素（0.5-1mg/kg/d）；

3级毒性需要住院治疗，并全身应用糖皮质激素治疗，通常建议：口服泼尼松或静脉使用1-2mg/kg/d甲基泼尼松龙，对糖皮质激素治疗3-5天症状没有缓解的患者，可考虑在专科医师指导下使用免疫抑制剂治疗，此时应暂停ICI治疗，并根据患者风险/获益比讨论是否恢复ICI治疗；

4级毒性同样需要住院治疗，并考虑收入重症监护室，治疗上给予全身糖皮质激素治疗，静脉使用甲基泼尼松龙，1-2mg/kg/d，连续3天；若症状缓解，逐渐减量至1mg/kg/d维持，后逐步减量，6周左右减量至停药；对于糖皮质激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医师指导下使用免疫抑制剂，此种情况下，要永久停用ICI。

尽管ICI总体具有良好的耐受性，但仍会产生严重或者不可逆的不良反应，尤其在疗效显著的时候，对不良反应的管理就显得尤为重要。在ICI逐渐进入抗肿瘤治疗临床实践并进军各大瘤种的时候，更好地了解免疫治疗的作用机制及不良反应的发生特点、处理方法，将有助于提高治疗的安全性和病人的依从性，并最终将疗效的“优势”转化为生存和获益的“胜势”。