研究对ARCHER1050和ARCHER1017(队列A)进行了安全性汇总分析,共纳入255例患者,251/255例(98%)报告≥1级ADR,其中大部分为轻度。最常见的ADR是腹泻、皮疹、口腔黏膜炎、指甲病变和皮肤干燥。其中腹泻、皮疹、口腔黏膜炎均出现较早,首次出现的中位时间为7~12天不等;而指甲病变和皮肤干燥出现较晚,首次出现的中位时间分别为48天和50天;但严重ADR均持续时间较短(<20天,表1)。
如果同一患者在同一事件类别中出现多次,则仅收集发生最严重的事件。
4级ADR是黏膜炎症(n=1)和低钾血症(n=3)。5级ADR是腹泻(n=1)和肺炎(n=1)。
首次给药到首次出现ADR的时间。
从首次给药到首次出现最大通用术语标准不良事件等级ADR的时间。
术语组包括口腔黏膜炎和溃疡HLT以及口干、唇炎、口腔疼痛、口咽疼痛和黏膜炎症PT中的任何报告的PT。
组术语包括各种痤疮HLT或出疹、发疹和皮疹(不另分类)HLT以及红斑、多形性红斑、掌跖红斑麻痹综合征、瘙痒症、红斑性发疹和皮疹瘙痒PT中的任何报告的PT。
术语组包括干性皮肤和皮肤干燥症PT。
术语组包括HLT指甲和甲床疾病(不包括感染及侵染类疾病)以及甲沟炎和指(趾)甲感染PT中的任何报告的PT。
ADR,不良药物反应;HLT,高位语;NEC,无分类;PT,首选语;TTO,至发作的时间。
此外,通过调整达可替尼剂量,可有效降低主要≥3级不良事件的发生率(图1)。达可替尼剂量从45mg减到30mg和15mg后,毒性明显降低,原来的3级ADR发生率减低到个位数甚至更少;3级以上腹泻,明显改善,甚至几乎消失。且在接受达可替尼减量的患者中无4级ADR发生。
同时,ARCHER1050研究证实,剂量调整不影响疗效,减量组PFS和OS获益均未受到明显影响(图2)。
图1.减量前后关键ADR的发生率和严重程度:总结了因不良事件而进行或未进行减量的患者中最常见ADR的发生率和严重程度。说明的是在减量前的间隔中和在减量后的间隔中ADR的发生频率。
腹泻、口腔黏膜炎、皮疹、皮肤干燥或指甲病变中没有需要减量的4级事件。
综上,达可替尼是迄今首个且唯一改善EGFR突变患者总生存的TKI。达可替尼相关的ADR可通过标准管理或剂量调整得到有效控制,延长患者获益时间,且剂量调整不影响疗效。
达可替尼相关的不良反应谱与观察到的其他EGFR-TKI情况相似。
使用达可替尼的主要不良反应是腹泻、皮疹、口腔黏膜炎、指甲病变和皮肤干燥。
通过剂量调整和标准管理可有效控制大多数达可替尼相关不良事件;且剂量调整后,不影响疗效。
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