抑酸药物对小分子靶向药物吸收的影响

引言

分子靶向药物因其疗效确切，不良反应轻，已成为全球研究的热点。目前，已有多种分子靶向药物成功应用于临床，提高了肿瘤患者的无疾病进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)和总生存期(overallsurvival,OS)。分子靶向药物主要分为单克隆抗体和小分子靶向药物(smallmoleculartargeteddrugs,SMTD)两大类，其中，单克隆抗体多为注射制剂，而SMTD多为口服固体制剂。口服固体制剂在体内吸收的前提是先在胃肠道内溶解，对于非肠溶固体制剂而言，胃内pH是影响药物溶解的一个重要因素。而影响胃内pH的主要药物是质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor,PPI)和组胺受体-2拮抗剂(H2-receptorantagonists,H2RT)。为探讨抑酸药物(antiaciddrugs,AD)对SMTD溶解与吸收的影响，该文对相关文献进行检索并整理，以期为临床提供参考，促进合理用药。

1.小分子靶向药物分类

SMTD多为酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)，作用信号通路大致可分为7类，见表1，分别为表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)、血管内皮细胞生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)、染色体易位形成的断裂点簇集区(breakpointclusterregion,BCR)-艾贝尔逊白血病病毒(abelsonleukemiavirus,ABL)融合基因(BCR-ABL)、哺乳类动物雷帕霉素(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)激酶抑制剂以及多靶点的TKI。

2.AD对SMTD吸收的影响

据相关文献报道，在所有肿瘤患者中，有20%~55%的患者在使用AD来改善胃酸过多分泌的相关临床症状。由于部分SMTD的溶解度受胃内pH的影响，见表2，故AD可通过升高胃内pH来影响SMTD的溶解和吸收，进而影响药物生物利用度和疗效，见表3。

2.1达沙替尼

达沙替尼有3个酸碱度(pKa)值，分别是3.1,6.8和10.8，当pH分别为2.6，6和8时，其溶解度依次为18mg/ml，8μg/ml和<1μg/ml，有研究表明AD可通过升高胃内pH来降低达沙替尼的溶解与吸收。一项针对健康受试者的单次给药研究中，在单次给予达沙替尼(50mg)前10h给予法莫替丁(40mg)可使达沙替尼的暴露降低61%，而在达沙替尼给药后2h给予法莫替丁，达沙替尼的AUC和Cmax变化差异无统计学意义。此外，奥美拉唑(40mg)可使达沙替尼的AUC和Cmax分别降低43%和42%，提示应避免将达沙替尼与AD联用，若需要行抑酸治疗，可在达沙替尼给药后2h给予法莫替丁。而该研究的另一项研究结果表明氢氧化铝/氢氧化铝混合溶液(aluminum/magnesiumhydroxides,AMH)与达沙替尼同时使用时，达沙替尼的AUC和Cmax分别降低了55%和58%。而在给予达沙替尼前2h使用AMH，达沙替尼的暴露量变化差异无统计学意义，提示可在给予达沙替尼前2h服用AMH。Pang等采用比格犬作为实验对象来研究胃内pH对达沙替尼吸收的影响，结果显示喂食后比格犬的平均胃内pH为1.45~3.03，口服法莫替丁后，比格犬胃内pH升至7，并持续5h，且显著降低达沙替尼的AUC和Cmax。而盐酸甜菜碱与法莫替丁合用却可恢复达沙替尼的暴露量。提示长期服用AD的患者，当需要使用达沙替尼时，可以服用盐酸甜菜碱来降低胃内pH，以提高达沙替尼的吸收和生物利用度。

2.2厄洛替尼

厄洛替尼的pKa为5.4，其溶解度随pH升高而降低。相关研究表明，厄洛替尼与奥美拉唑(40mg)合用时，其AUC和Cmax分别降低了46%和61%；与雷尼替丁(300mg)合用时，其AUC和Cmax分别降低了33%和54%；而当厄洛替尼与雷尼替丁间隔给药(在给予雷尼替丁前2h或给药后10h给予厄洛替尼)时，其AUC和Cmax分别只降低了15%和17%。研究结果提示应当避免厄洛替尼与AD合用，若患者需要行抑酸治疗，应当采取间隔给予雷尼替丁的方法。Chu等进行了一项回顾性分析，研究AD对厄洛替尼疗效的影响，共有507例非小细胞肺癌患者被纳入该项研究。研究结果显示联合组(抑酸药物+厄洛替尼)和单药组(厄洛替尼)的PFS分别为1.4和2.3月(P<0.001)，OS分别为12.9和16.8月(P=0.003)，差异均有统计学意义，表明AD可降低厄洛替尼的疗效。

2.3吉非替尼

吉非替尼的pKa为5.4和7.2，当溶媒的pH为5时，其溶解度迅速下降。Tang等进行了一项Ⅰ期临床试验来评估胃内pH对吉非替尼生物利用度的影响。26名健康者被纳入该项研究，研究发现雷尼替丁（450mg）可使吉非替尼的AUC和Cmax分别降低47%和71%，提示应避免将吉非替尼与AD联用。

2.4伊马替尼

当pH>5.5时，伊马替尼的溶解度随着pH的增高而降低，最低值为1mg/ml。Egorin等进行了一项临床研究。研究对象为12例健康受试者，实验分为两个阶段，第一阶段，受试者只口服400mg的伊马替尼，第二阶段，受试者在服用伊马替尼(400mg)前口服奥美拉唑(40mg)，连续服用5d。结果显示单药组与联合组中伊马替尼的AUC分别为34.1μg/(ml.h)和33.1μg/(ml.h)，Cmax分别为2.04和2.02μg/ml，差异均无统计学意义，提示奥美拉唑虽然提高了胃内pH，但并无影响伊马替尼的生物利用度。另外一项研究来自Sparano，主要研究AMH对伊马替尼吸收的影响。该研究方法与Egorin等研究方法相似，第一阶段，受试者只口服400mg的伊马替尼，第二阶段，受试者在服用伊马替尼前15min口服20ml的AMH(含氢氧化铝和氢氧化镁各1.6g)。结果显示单药组与联合组中伊马替尼的AUC分别为32.6和31.7μg/(ml.h)，Cmax均为2.06μg/ml，差异均无统计学意义，提示AMH不影响伊马替尼的吸收。

2.5克唑替尼

克唑替尼的溶解度依赖于胃内pH值，胃内pH值越高，其溶解度越低。提高胃内pH值的药物(如PPI和H2RT)可能会降低克唑替尼的溶解度，从而降低其生物利用度。但是，目前并无关于克唑替尼与AD之间的相关临床研究，为避免AD可能会对克唑替尼吸收产生的不利影响，临床应尽量避免将两者合用。

2.6拉帕替尼

拉帕替尼在水中的溶解度极低，且受易到pH变化的影响，当pH>4时，拉帕替尼的溶解度随pH的升高而显著下降。Koch等将肿瘤患者作为受试者进行了一项临床研究，研究共纳入了16例女性乳腺癌患者。研究方法为：在第一阶段，患者只服用1250mg的拉帕替尼，持续服用7d。经洗脱后，在第二阶段，患者分别于早晨口服1250mg的拉帕替尼，晚上睡前口服40mg的艾司奥美拉唑，连续服用7d。结果示：联合组相比于单药组，AUC和Cmax分别下降了26%和24%，差异有统计学意义。提示艾司奥美拉唑能降低拉帕替尼的生物利用度。

2.7尼洛替尼

尼洛替尼在pH较高(≥4.5)的环境中溶解度很低。Yin等进行了一项关于埃索奥美拉唑影响尼洛替尼吸收与代谢的临床研究，共有22例健康受试者被纳入该项研究。实验分两个阶段，在第一阶段中，受试者只服用尼洛替尼，在第二阶段中，受试者于第1天和第8天单次口服400mg的尼洛替尼，再于第8天到第13天连续口服40mg的艾司奥美拉唑。结果显示，与埃索奥美拉唑联用时，尼洛替尼的AUC和Cmax分别降低了34%和27%，提示应尽量避免将尼洛替尼与艾司奥美拉唑联合使用。

2.8阿昔替尼

药物相互作用实验结果表明20mg的雷贝拉唑可以使阿昔替尼的AUC和Cmax分别降低15%和42%，但却无临床意义，即虽然雷贝拉唑通过升高胃内pH来影响阿昔替尼的溶解与吸收，但是并不影响阿昔替尼的临床疗效。

2.9舒尼替尼

舒尼替尼的pKa为9.0，在pH为1.2~6.8范围内，其溶解度为25mg/ml。因其最大给药剂量为50mg，故意味着舒尼替尼应该不存在溶解问题，但当pH大于6.8时，其溶解度迅速下降，导致其在体内难以吸收。故胃内pH同样能显著影响舒尼替尼的溶解与吸。Ha等进行了一项回顾性分析，研究样本量为231例，研究结果显示联合组(质子泵抑制剂PPI+舒尼替尼)与单药组(舒尼替尼)的PFS分别为18.9和23.6周(P=0.04)，OS分别为40.9和62.4周(P=0.02)，差异均有统计学意义。表明PPI与舒尼替尼联用可降低舒尼替尼的疗效。

3.总结

根据溶解原理，酸性药物易溶于碱性溶媒，而难溶于酸性溶媒；碱性药物易溶于酸性溶媒，而难溶于碱性溶媒。不同药物因具有不同的pKa，即使在相同的环境中(胃液)也有着不同的溶解度，也就意味着AD可通过改变胃内pH来影响一部分SMTD在体内的溶解度，但影响程度不尽相同，部分药物受到的影响较为轻微，而部分药物受到的影响较为显著。

口服固体药物需要先在体内溶解，然后以分子的形式透过细胞膜进入细胞，再经血液分布于全身。若药物溶解度低，则药物难以穿过细胞膜，最终随粪便排出体外。故溶解度高的药物一般易于吸收，而溶解度低的药物一般难于吸收。由于缺乏相关的临床研究，因此并无关于AD对埃克替尼，阿法替尼以及阿帕替尼溶解度影响的相关文献。由上述的研究结果可知，受到AD影响较为显著的药物是达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼以及尼洛替尼，若患者使用这些药物的同时须进行抑酸治疗，则可采取间隔给予雷尼替丁的方法，即在雷尼替丁给药前2h或给药后10h给予SMTD，这样可降低AD对SMTD在体内吸收的影响，从而保障SMTD的疗效。

此外，AD除了影响上述SMTD的溶解与吸收，有研究也提出AD会降低卡培他滨的溶解与吸收，进而降低其疗效。因此，当AD与口服固体药物联合使用时，应注意AD是否会影响口服固体药物的溶解和吸收，以避免降低药物的吸收和疗效。