乳腺癌是女性发病率最高、死亡率居第二的恶性肿瘤,其中,HER-2阳性的乳腺癌约占所有类型的四分之一,凶险之处在于侵袭性更强、进展更快、恶性程度更深,手术治疗后仍易快速发生复发或转移。
幸运的是,一系列靶向HER2的药物不断问世,尤其是克星药物曲妥珠单抗大显神威,大幅度提高了该类型乳腺癌患者的生存期。
近年来,免疫治疗成为肿瘤治疗的热点。相较于黑色素瘤、肺癌等,乳腺癌的疗效不尽如人意,学术界认为其原因在于乳腺癌细胞没有免疫原性,对免疫疗法不敏感。今年的ESMO乳腺癌年会上公布的一些数据,让我们看到一些别样的风景。
聊数据之前,我们先了解乳腺癌免疫的两个重要概念。一个是肿瘤浸润淋巴细胞,另一个是肿瘤微环境。
肿瘤浸润淋巴细胞
肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)在肿瘤免疫治疗中是一个重要概念,是指聚集在肿瘤病灶区域内的淋巴细胞。
既往研究显示在多种实体瘤中TILs具有潜在的疗效评估和预后价值,乳腺癌也不例外。从分型上说,三阴性乳腺癌的TILs水平最高,HER2阳性乳腺癌次之,激素受体阳性/HER2阴性型TILs水平相对最低。同一类型的乳腺癌,TILs水平越高,免疫治疗的效果和预后越好。
肿瘤微环境
万事须有“度”,免疫系统也不例外。免疫系统也会受加油和刹车两个踏板的控制,在正常情况下能稳步前进,也会不超速引起过敏。肿瘤的发生打破这一稳定,它猛踩刹车迫使免疫系统“减速”。
在乳腺癌病灶中,免疫系统以T淋巴细胞为主(70%-80%),其次是B淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)以及呈递抗原的树突状细胞。以上各类细胞攻击肿瘤的步伐就会被“限速”,肿瘤就能逃逸和进展。
那么免疫治疗的目的,就是猛加油门,驱动更多的正义部队T淋巴细胞打入敌军,迁移并渗透到肿瘤微环境中,识别肿瘤特异性抗原,最终杀伤肿瘤细胞。
免疫疗法应用于
HER2阳性乳腺癌的证据
证据一,HER2阳性的乳腺癌细胞周围会存在大量TILs。
证据二,在乳腺癌中,PD-L1主要表达于TILs上,而不在肿瘤细胞上,所以周围聚集大量TILs的HER2阳性乳腺癌细胞应该也对PD-1类抗体敏感。
证据三,抗HER2的曲妥珠单抗本来就能通过免疫机制杀伤乳腺癌细胞。因此曲妥珠单抗与PD-1抗体的联合应用很可能有加成作用。
证据四,乳腺癌的肿瘤突变负荷(TMB)水平位于所有肿瘤的中等水平,理论上对免疫疗法应该是有一定响应的。
所以,如果选择合适的乳腺癌亚型,合适的方案在合适的时机实施免疫疗法,就会增加胜算。最近在欧洲临床肿瘤协会年会(ESMO)乳腺癌分会上,参会的Evandro教授为我们总结了免疫疗法应用于HER2阳性乳腺癌的一些启示和指引。
1)PD-1抑制剂仅对PD-L1阳性的亚型有效。
2)PD-1抑制剂对TILs高水平的亚型有效。
■K药+曲妥珠单抗对PD-L1阳性患者疗效显著
一项针对HER2阳性的转移性乳腺癌的一期及二期PANACEA研究显示,PD-1单抗K药(Keytruda,默沙东)+曲妥珠有协同作用,其客观缓解率达15%,中位随访达13.6个月。其中PD-L1阳性患者客观缓解率为15.2%。疾病控制率为24%。PD-L1阳性患者的中位疾病控制持续时间为11个月,5例患者仍接受治疗,截至统计时,仍未出现疾病进展。但对PD-L1阴性患者临床受益不明显。
■阿特珠单抗联合T-DM1对PD-L1阳性及TILs高水平亚型有效
一项针对200名HER2阳性的局部晚期及转移性乳腺癌患者的随机II期临床试验显示:
阿特珠单抗(Atezolizumab)与T-DM1联合方案对于PD-L1阳性亚型的中期无进展生存期从6.8个月延长至8.2个月,对TILs高水平亚型的患者,中期无进展生存期从5.3个月延长至8.5个月,但对PD-L1阴性及TIL低水平亚型的患者没有明显收益。
总之,免疫治疗是HER2阳性乳腺癌患者可期待的新治疗策略,尤其是PD-1/PD-L1抗体取得了令人欣喜的研究成果。对于免疫治疗机制的探索有助于对乳腺癌免疫基础的了解,而各类治疗策略的治疗潜力仍须进一步研究。了解免疫治疗的反应模式、探究联合治疗的疗效及安全性、确定可靠的免疫标志物是未来的研究方向。
对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者,这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。
健客价: ¥771.治疗女性复发转移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗,预防复发。
健客价: ¥34适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。
健客价: ¥165.4适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人,若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应,可考虑使用本品。 适用于绝经后妇女雌激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。
健客价: ¥124.8适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。适用于绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。适用于曾接受2到3年他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗等。
健客价: ¥513.8绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。
健客价: ¥43.81、各型急性白血病,特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病。2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。
健客价: ¥120主要治疗消化道肿瘤,对胃癌、结肠癌、直肠癌有一定疗效。也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。还可用于膀胱癌、前列腺癌、肾癌等。
健客价: ¥421. 适用于经他莫昔芬及其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌。 2. 绝经后妇女雌激素阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。 3. 对雌激素受体阴性的病人,若对他莫昔芬呈现阳性的临床反应,可考虑使用本品。
健客价: ¥90.4用于治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂(主要用于肺癌,鼻咽癌,乳腺癌,骨肉瘤等);免疫缺陷病等。
健客价: ¥8.6用于结肠癌辅助化疗、结直肠癌、乳腺癌联合化疗、乳腺癌单药化疗、胃癌。(详见内包装说明书)
健客价: ¥160扶正固本,活血消症。适用于正气虚弱,瘀血阻滞,原发性肝癌不宜手术和化疗者辅助治疗用药,有改善肝区疼痛、腹胀、乏力等症状的作用。在标准的化学药品抗癌治疗的基础上,可用于肺癌、胃肠癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少气懒言、脘腹疼痛或胀闷、纳谷少馨、大便干结或溏泄、或气促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸胁不适等症,改善患者生活质量。
健客价: ¥117.2绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。
健客价: ¥61.8主要用于治疗晚期乳腺癌和晚期子宫内膜癌,对肾癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定疗效。并可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质。
健客价: ¥441.各型急性白血病,特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病; 2.头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病; 3.乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。
健客价: ¥97适用于经他莫昔芬及其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌。对雌激素受体阴性的病人,若其对他莫希芬呈阳性的临床反应,可考虑使用本品。
健客价: ¥160主要用于治疗晚期乳腺癌和晚期子宫内膜癌,对肾癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定疗效。并可改善晚期癌症者的食欲和恶病质。
健客价: ¥61益气化瘀,清热解毒,用于肺癌、乳腺癌、胃癌等肿瘤患者化疗的辅助治疗。
健客价: ¥2301、各型急性白血病,特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病; 2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病; 3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。
健客价: ¥49结肠癌辅助化疗:卡培他滨适用于Dukes'C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)都不亚于5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV)。已有试验数据表明卡培他滨和奥沙利铂联合化疗可较5-FULV改善无病生存期和总生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对Dukes'C期结肠癌进行辅助治疗时,可参考以上研究结
健客价: ¥405.8本品可用于月经不调、功能性子宫出血及子宫内膜异位症等。还可用于晚期乳腺癌、子宫内膜癌。
健客价: ¥14.8乳腺癌、肺癌、银屑病。
健客价: ¥31本品用于治疗乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌。
健客价: ¥86绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。
健客价: ¥282