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免疫疗法让乳腺癌离治愈又近一步

摘要:万事须有“度”,免疫系统也不例外。免疫系统也会受加油和刹车两个踏板的控制,在正常情况下能稳步前进,也会不超速引起过敏。肿瘤的发生打破这一稳定,它猛踩刹车迫使免疫系统“减速”。

乳腺癌是女性发病率最高、死亡率居第二的恶性肿瘤,其中,HER-2阳性的乳腺癌约占所有类型的四分之一,凶险之处在于侵袭性更强、进展更快、恶性程度更深,手术治疗后仍易快速发生复发或转移。

幸运的是,一系列靶向HER2的药物不断问世,尤其是克星药物曲妥珠单抗大显神威,大幅度提高了该类型乳腺癌患者的生存期。

近年来,免疫治疗成为肿瘤治疗的热点。相较于黑色素瘤肺癌等,乳腺癌的疗效不尽如人意,学术界认为其原因在于乳腺癌细胞没有免疫原性,对免疫疗法不敏感。今年的ESMO乳腺癌年会上公布的一些数据,让我们看到一些别样的风景。

聊数据之前,我们先了解乳腺癌免疫的两个重要概念。一个是肿瘤浸润淋巴细胞,另一个是肿瘤微环境。

肿瘤浸润淋巴细胞

肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)在肿瘤免疫治疗中是一个重要概念,是指聚集在肿瘤病灶区域内的淋巴细胞。

既往研究显示在多种实体瘤中TILs具有潜在的疗效评估和预后价值,乳腺癌也不例外。从分型上说,三阴性乳腺癌的TILs水平最高,HER2阳性乳腺癌次之,激素受体阳性/HER2阴性型TILs水平相对最低。同一类型的乳腺癌,TILs水平越高,免疫治疗的效果和预后越好。

肿瘤微环境

万事须有“度”,免疫系统也不例外。免疫系统也会受加油和刹车两个踏板的控制,在正常情况下能稳步前进,也会不超速引起过敏。肿瘤的发生打破这一稳定,它猛踩刹车迫使免疫系统“减速”。

在乳腺癌病灶中,免疫系统以T淋巴细胞为主(70%-80%),其次是B淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)以及呈递抗原的树突状细胞。以上各类细胞攻击肿瘤的步伐就会被“限速”,肿瘤就能逃逸和进展。

那么免疫治疗的目的,就是猛加油门,驱动更多的正义部队T淋巴细胞打入敌军,迁移并渗透到肿瘤微环境中,识别肿瘤特异性抗原,最终杀伤肿瘤细胞。

免疫疗法应用于

HER2阳性乳腺癌的证据

证据一,HER2阳性的乳腺癌细胞周围会存在大量TILs。

证据二,在乳腺癌中,PD-L1主要表达于TILs上,而不在肿瘤细胞上,所以周围聚集大量TILs的HER2阳性乳腺癌细胞应该也对PD-1类抗体敏感。

证据三,抗HER2的曲妥珠单抗本来就能通过免疫机制杀伤乳腺癌细胞。因此曲妥珠单抗与PD-1抗体的联合应用很可能有加成作用。

证据四,乳腺癌的肿瘤突变负荷(TMB)水平位于所有肿瘤的中等水平,理论上对免疫疗法应该是有一定响应的。

所以,如果选择合适的乳腺癌亚型,合适的方案在合适的时机实施免疫疗法,就会增加胜算。最近在欧洲临床肿瘤协会年会(ESMO)乳腺癌分会上,参会的Evandro教授为我们总结了免疫疗法应用于HER2阳性乳腺癌的一些启示和指引。

1)PD-1抑制剂仅对PD-L1阳性的亚型有效。

2)PD-1抑制剂对TILs高水平的亚型有效。

■K药+曲妥珠单抗对PD-L1阳性患者疗效显著

一项针对HER2阳性的转移性乳腺癌的一期及二期PANACEA研究显示,PD-1单抗K药(Keytruda,默沙东)+曲妥珠有协同作用,其客观缓解率达15%,中位随访达13.6个月。其中PD-L1阳性患者客观缓解率为15.2%。疾病控制率为24%。PD-L1阳性患者的中位疾病控制持续时间为11个月,5例患者仍接受治疗,截至统计时,仍未出现疾病进展。但对PD-L1阴性患者临床受益不明显。

■阿特珠单抗联合T-DM1对PD-L1阳性及TILs高水平亚型有效

一项针对200名HER2阳性的局部晚期及转移性乳腺癌患者的随机II期临床试验显示:

阿特珠单抗(Atezolizumab)与T-DM1联合方案对于PD-L1阳性亚型的中期无进展生存期从6.8个月延长至8.2个月,对TILs高水平亚型的患者,中期无进展生存期从5.3个月延长至8.5个月,但对PD-L1阴性及TIL低水平亚型的患者没有明显收益。

总之,免疫治疗是HER2阳性乳腺癌患者可期待的新治疗策略,尤其是PD-1/PD-L1抗体取得了令人欣喜的研究成果。对于免疫治疗机制的探索有助于对乳腺癌免疫基础的了解,而各类治疗策略的治疗潜力仍须进一步研究。了解免疫治疗的反应模式、探究联合治疗的疗效及安全性、确定可靠的免疫标志物是未来的研究方向。

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