了解清楚癌症研究中的这八大问题

作为细胞出版社出版的《癌症研究动态》创刊号的一部分，领先的癌症研究人员提出了该领域所面临的八大问题。

1、怎么能够了解那些影响癌症患者具体治疗的突变？

科学家们对引发细胞无限制分裂的精细基因突变，已化了几十年的时间进行研究。现在，已可对癌症患者的肿瘤进行测序，以鉴定他们疾病的遗传根源，对许多基因改变已可采取针对性的治疗，但我们对基因数据的充分利用，仍处于非常初步的阶段。

奥巴马总统在发表2015年国情咨文演说时，宣布实施“美国精准医学计划（PMI）”。该计划包括了癌症防治的重点，旨在于鉴定癌症新的临床状况，进行有效的靶向治疗，研究癌症潜在的抗药性，和开发聚集患者健康数据的数据库，以及帮助医师作出更正确的临床决策。

美国国家癌症研究所代理所长道格拉斯·罗伊（DouglasLowy）说：“关于肿瘤的精准医学计划，是着重于治疗的。”“然而，我们需要认识到预防和筛查还未包括在PMI中，我们期待着这些关键领域取得实质性的进展。

2、我们可以减少不同癌症的一组共同特征吗？

2000年，研究人员罗伯特·温伯格（RobertWeinberg）和道格拉斯·哈纳罕（DouglasHanahan），在《细胞》的一篇里程碑式的综述中，提出了“癌症的标志”（doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9）。他们定义癌症基本原则的简表所列，包括细胞死亡的逃避、自我充分生长的能力、对抑制生长信号的不敏感、侵入组织和转移、无限制细胞分裂的潜力、和血管的生成。

自这篇论文（在《细胞》的已发表论文中，其下载和引用次数是最多的）发表以来，一些新的研究又增添了两个新标志：异常的细胞代谢和躲避免疫系统的攻击。

怀特黑德生物医学研究所和麻省理工学院研究癌症分子机制的温伯格说：“认为癌症是一种单一疾病的观念（这可能是从癌症有一组共同的标志得出的结论），当然是一种错觉。”“虽然，许多肿瘤可能普遍地遵循癌症形成的一般原则，癌症的具体习性则导致每个肿瘤成为一独特的实体——自然的一个独特发明物。”

癌细胞不是孤立存在的。它们集中起来发挥作用。它们收编血管和细胞外的组织。一个充分发育的癌好像是一个不受欢迎的器官，从人体的其余部位偷窃资源；癌生长的周围环境是其重要的组成部分，并决定着它生存的这种理念，迫使研究人员重亲新考虑癌是怎样形成和生长的。

这一领域的领先研究者劳伦斯伯克利国家实验室的米娜·比塞尔（MinaBissell）说：“在过去的三十年里，我和大卫·多尔保（DavidDolberg）已指出，即使强有力的致癌基因也是不足以形成肿瘤的，只有在某些情景下才有可能。”“它们需要与免疫系统协作，并需要许多其他步骤，以及使细胞发生一些真正恶化的事件。对了解癌症为什么是一种器官特异性疾病，该器官组织的架构是关键的。”

米娜认为，如果精准医学要获得成功，我们必须进一步地研究支撑乳腺肿瘤和肝脏肿瘤的不同环境。她希望，能够通过使用由它们相关微环境围绕的类器官，来使癌症的3D模型完善和最大化。这样的一些研究，可能有助于我们测试保持肿瘤休眠或甚至防止它们转移的治疗效果。

4、表观遗传学在癌症中发挥作用吗？

癌症往往是由基因突变引发的，但突娈不是改变DNA的唯一方法。关于我们所知道的癌症，正在被不断发展的表观遗传学所改变，表观遗传学旨在了解，DNA基因密码没有改变，而只改变了编码信息情况下的身体变化（如把一个化合物加入DNA序列，以使这些基因不再表达）。

范安德尔研究所的研究总监和首席科学官彼得·琼斯（PeterJones）说：“癌症表观遗传学被人癌的许多最常突变基因中意外的发现所改变，癌瘤基因最常见的突变是表观观遗传修饰，因此就清楚地把基因遗传和表观遗传连接起来了。‘

他说：“确实的，一些小儿的肿瘤虽没有检测到突变，但似乎存在着DNA的甲基化改变。”“这些发现，强烈地支持表观遗传的错误调节直接参与致癌作用的观点。”

未来的癌症治疗，可能包括表观遗传疗法，这种疗法目前正在特定淋巴瘤中进行测试。早期，在血液癌而不是在实体肿瘤中已取得了一些成功，不过它们可与免疫疗法相结合，以提高其他患者对这种疗法的应答，这是有希望的。

5、免疫疗法会是抗癌战斗中的一个转折点吗？

癌症免疫疗法——利用免疫系统抗击癌细胞——这一领域，在研究人员开始证明它可以治疗传统疗法不能治疗的一些患者之前，一直是平静的。癌细胞能够逃避免疫系统的攻击，而这些免疫策略可以激活T-细胞。到目前为止，这种疗法对血癌和黑色素瘤的疗效为最佳。

一个在这一领域有重要贡献的人，约翰霍普金斯大学医学院和西德尼金梅尔综合癌症中心的苏珊·托帕利安（SuzanneTopalian）说：“一些患者的预期寿命是以几个月来判断的，但当他们开始用这种方法治疗后，到今天仍然生存并积极地生活着。”“这些药物，现在在一线治疗的安排中，正展示出它们的活力，它们可能会取代常规化疗药品和激酶抑制剂，或成为常规化疗药品和激酶抑制剂的辅助药。”

免疫疗法，仍然面临着一些重大的挑战，例如，怎样选择最可能从这种疗法获益的患者，以及在与其他疗法结合中，如何决定递送免疫治疗药物的正确序列。研究人员特别地看好有关的一些组合疗法，在一些患者中同时使用免疫疗法、传统的化疗和放疗。

6、p53会永远实现它的成功吗？

编码p53蛋白的基因是癌瘤中最常见突变的基因之一，有几种不同类型的p53突变引发肿瘤的生长和侵袭性。因为p53是一个可能的治疗靶标，它对许多癌瘤具有广泛的影响，所以它吸引着研究人员去研究它。不幸的是，该蛋白质的复杂性比研究人员预期的更具挑战性。

英国波士顿癌症研究所所长凯伦·伏斯滕（KarenVousden）说：“10年以前，p53的功能似乎是清楚的，它在初期肿瘤细胞中激发细胞周期的阻滞和细胞的凋亡，从而防止癌症的发展。”“然而，过去的10年中，我们已对p53的许多和多样化的功能实现了鉴别——从在干细胞重新编程到其代谢和免疫应答控制中所起的作用。”

她补充道，这些复杂性给研究人员提供了更多的选项，来利用这些功能进行治疗。目前的药物研究，已把p53返回到癌细胞中进行研究。这些药物，可以工作得很好，但它们具有相关的毒副作用和耐药性。未来的途径，可能更多地关注易于攻击的靶标，把那些导致p53功能丧失的靶标放在第一位。

7、癌细胞代谢中的差异可以被利用吗？

癌细胞与正常细胞相比，在利用能源方面存在着差异，因为肿瘤需要不同种类的养分以进行持续地生长，近年来，研究人员对癌的这一属性的兴趣激增，考虑如何把可破坏癌细胞能源消耗的手段作为癌症的潜在疗法。

利用代谢途径治疗癌症，面临的一个主要问题是，那些正常细胞也依赖于相同的代谢途径。这意味着，利用癌细胞代谢的疗法，可能具有化疗样的副作用。

纪念斯隆凯特林癌症中心总裁和首席执行官克雷格·汤普森（CraigThompson）说：“不过，也有一些可以乐观的理由。”“我们不断拓展的合成代谢[癌细胞的养分]知识，将可让我们使用不会诱发突变的药剂[例如化疗剂]，来利用增殖细胞的代谢依赖性。”

8、人类癌症的研究，仍然要用小鼠模型吗？

我们的癌症研究距离使用3D类器官的时间已经不太远了，3D类器官衍生于患者的细胞，可在实验室的培养皿中更忠实地复制人类的癌瘤。在治愈小鼠癌症的几十年之后，这个新世纪，我们正通过人体的组织测试潜在的疗法，重新定义着临床前的一步。不过，癌症的小鼠模型使我们对这种疾病获得了许多突破性的了解，并在基因操作方面有了最新的进展，现在还没有其他的实验系统比得上实验小鼠模型的可定制化。科学家们现在已可创建人源化小鼠，使用引发癌症基因的人类版本，来同时研究多个突变。

荷兰癌症研究所研究团队领导人大安东·伯恩斯（AntonBerns,Sr.）说：“小鼠模型，大量地用于活体环境中测试与癌症相关的理念，但每个人都应该认识到小鼠不是小的人。”但是，为了能够研究人类肿瘤中复杂的遗传学秘密，“在此，仍然有非常根本的课程需要学习，和选择小鼠这个系统来回答这些问题。”