别因为副作用 而停了救命的靶向药

很多时候，一些患者因为严重的靶向药物不良反应而停止了治疗。从今天开始，他们有了一份权威的指南，国内首部《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》震撼发布，给在黑暗中摸索的大家指明了方向。

靶向药物为何都有副作用？

如果一个肺癌患者有基因突变，恰好是EGFR基因突变，则可能是不幸中的万幸，因为有不少的靶向药物可以用来控制疾病。比如第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼；第二代靶向药物阿法替尼；第三代靶向药物奥希替尼。第一代和第二代药物用于EGFR突变一线治疗，第三代药物用于一代/二代耐药后出现T790M突变的二线治疗。

EGFR这个基因本身在人体扮演着一定的功能，如果在特定的基因位点发生了突变，则就会导致EGFR的活性异常，驱动了肿瘤的发生。而靶向药物针对突变的EGFR蛋白有较高的抑制活性，但是对于没有发生突变的EGFR蛋白也有较低的抑制活性，由于人的一些正常细胞也有正常的EGFR蛋白表达，所以靶向药物也顺带着发挥了抑制作用，导致了一些副作用。但尽管如此，靶向药物的不良反应相比化疗而言已经非常小了，很多是可以耐受的。

但是EGFR靶向药物的不良反应也不容忽视，比如：皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎、肝损伤、间质性肺疾病（ILD）等。如上图所示，不同的EGFR靶向药物的不良反应谱不完全一样，比如阿法替尼不是在肝脏代谢的，所以它的副作用跟肝脏没有太大的关系。对于这些不良反应的处理策略，长期以来没有形成明确的指导规范。

《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》是什么？

说到这个共识，不得不对参与制定本共识的专家表达敬意。这份几十页的文件，凝聚了十几位专家一年的心血，反复参阅国外同类共识，结合中国患者的体质特点（比如中国肝炎患者多，所以很多靶向药物的肝脏毒性就大一些），以及他们多年来的临床实际经验总结而成。

由于靶向药物的不良反应是全身性的，因此编写这份指南的专家不只是肿瘤内科，还包含了呼吸科、中医科、消化内科、皮肤科等很多不同专业背景的专家，由于实际处理副作用的时候也使用一些中医的处理方法，所以也包含中医的专家。

这份共识，针对国内已经获批上市的EGFR靶向药物所导致不良反应的发生率、高危因素、诊断和分级标准、防治措施进行讨论及总结。通过这份共识我们可以清楚了解到一些不良反应的发生率，以及相应的处理措施、甚至是一些不良反应的预防措施。避免靶向药物的不良反应，把靶向药物给使用好，不因为副作用而停药。

关于靶向药物不良反应，专家这样说

关于靶向药物的不良反应，使用靶向药物的患者深有感触。癌度有幸参加了该共识的发布会，和其他媒体就大家关心的一些问题采访了参与《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》的相关专家。

Q：作为本次共识的发起人和组织者，做这个共识的初衷和意义是什么？一些严重的不良反应，如间质性肺炎、致死性皮炎，有什么办法可以筛选会出现这些不良反应的患者吗？

教授：肺癌靶向药物治疗以后的不良反应发生率比较高，尽管国际有相关的指南，但是那些指南推荐的药物国内不一定有，另外一个是没考虑到中国人的体质，比如我国是乙肝高发国家，肝脏功能与其他国家不同。所以我们编写的这个共识是立足中国国情，推荐的药物考虑到可及性。临床医生通过这份共识，当遇到患者的不良反应时可以知道请那些科室专家会诊，所以是一份比较实用的指南。

间质性肺炎我们没有特定指标，临床上主要是考虑这个病人以前是否有过间质性肺病，是否抽烟等，这些人可能是高危人群。对于肺癌这个疾病而言，靶向治疗是最好的治疗之一，尽管有一些高危因素，但相比而言生命更重要，所以尽管有不良反应但靶向药物还是要使用。有些毒副反应可以预防，大部分的毒副反应可以管控。

Q：各个EGFR靶向药物的肝损发病率不同，如果是有肝损的患者如何有效预防EGFR靶向药物所致的肝损伤？乙肝患者能同时使用抗病毒药物和靶向药物吗？

教授：EGFR靶向药物肝损伤的问题，一代靶向药物的肝损伤比二代药物要高。因为第一代的EGFR靶向药物都是肝脏代谢，所以肝损伤的风险也高。而二代靶向药物阿法替尼并不是在肝脏代谢。如果患者有肝功能障碍，可考虑不经过肝脏代谢的阿法替尼这样的药。要做好肝损伤，治疗前需要评估患者的肝病背景，如乙肝、脂肪肝和肝硬化等，其中乙肝携带者或是抗体阳性的病人需要预防性的抗病毒治疗。治疗过程中要密切监测，如果出现极度乏力、胃口很差、小便很黄等，这些都是肝损伤的临床症状，辨别肝损伤除去参考转氨酶，还需要考察其他病因和用药。治疗后要加强随访来监控用药后的肝损伤问题。

Q：EGFR靶向药物导致的皮肤反应最常见的是皮疹、甲沟炎，临床上如何处理这些不良反应呢？治疗皮炎的抗生素、激素类药物会影响靶向药物的疗效吗？

教授：靶向药物引起皮肤不良反应的情况非常多，但是很少导致患者死亡。我们可以通过合理化用药，使用一些药妆等保护皮肤，防范靶向药物的不良反应。轻度的皮肤不良反应都是很容易控制的，重度的在皮肤科的医生指导下大部分也可以顺利控制、预防。目前临床上的口服和外用药物可以控制皮肤的皮炎、湿疹和痤疮类皮疹。甲沟炎也可通过口服或外用抗生素，甚至用中药来治疗和控制。一般只有三级以上的皮肤不良反应需要调整靶向药物的剂量。

一般使用抗生素是在肝功能相对较好的情况下，通常不会有太大的副作用。糖皮质激素本身就是化疗药物，用的剂量不会太大。患者病情稳定缓解以后可以继续用靶向药物，所以大部分患者都会耐受。

Q：EGFR靶向药物所导致间质性肺疾病，也就是ILD的发生率如何？应该如何有效诊断并及时干预呢？

教授：接受靶向药物治疗的患者中，间质性肺炎的发生率最低，但是它的危害最高，它可以危及生命。从目前上市的靶向药物的情况来看，二代TKI的阿法替尼在间质性肺炎当中的发生率是非常低的。假如把肺癌当做一个慢病，生存5年以上的患者中有一些间质性肺炎在一周内发生，有的病人是几个月或一年以后发生，它没有办法提前预防，只能在治疗过程中注意患者的状况，如果患者出现没有痰的咳嗽，体温增高，一两天以后出现呼吸费力，就需要尽早的就医。在发现时就进行及时诊治，这样的情况下很容易控制病情。就怕患者自己没有注意，以为是感冒或者其他因素引起的症状，继续服用靶向药物而不控制，则间质性肺病后续的发展就会很快。

有患者在服用靶向药物的过程中，还会同时服用多种药物，如中药，建议病人初次用靶向药物治疗的过程当中，要用中药的话一定是医院配的中药，不要用保健品。

Q：临床上的哪些不良反应是您特别关注的，应该如何处理呢？

教授：一般会先给患者做一些体检，监测有没有对靶向药物的风险，如果有风险要提早思考如何克服，或者请其他专科医生一起会诊。也会提醒病人预防一些不良反应，比如说尽量不要晒太阳，用一些护肤品，洗澡的时候不要用刺激性大的肥皂。饮食方面尽量选择一些清淡的、容易消化的食品，尽量避免少吃油腻和刺激性的食物。

一旦病人出现不良反应，则根据不良反应的程度来查看分级标准。在1-2级时，可以根据专家共识来管控处理。如果不良反应的级别比较重，就要停药，同时做对症处理。如果将不良反应控制住，级别下降到0-1级后，指导患者继续服用药物。后续治疗会进行观察和考虑要不要减量，如果后续还是继续产生严重的不良反应，就需要考虑是不是要终身停药。