肝细胞癌的发病机制以及风险的因素

肝细胞癌（HCC）是成人中最常见的原发性肝癌，是肝硬化患者死亡的最常见原因。它发生在慢性肝脏炎症的环境中，并且与慢性病毒性肝炎感染（乙型肝炎或丙型肝炎）或暴露于诸如酒精或黄曲霉毒素最密切相关。某些疾病，如血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺乏症，显著增加了HCC发生的风险。代谢综合征和NASH也越来越被认为是HCC的危险因素。与任何癌症一样，HCC的治疗和预后取决于肿瘤组织学，大小，癌症扩散程度和总体健康状况的具体情况。

绝大多数HCC发生在亚洲和撒哈拉以南的非洲，在乙型肝炎感染流行且许多人从出生时感染的国家。由于丙型肝炎病毒感染的增加，美国和其他发展中国家的HCC发病率正在上升。由于不明原因，它在男性中比女性更常见。本综述总结了肝细胞癌的发病机制，风险因素，诊断方法，治疗及展望。

1.发病机制

与任何其他癌症一样，肝细胞癌在表观遗传改变和影响细胞机制的突变导致细胞以更高的速率复制和/或导致细胞避免细胞凋亡发生。

特别是，乙型肝炎和/或丙型肝炎的慢性感染可以通过反复导致身体自身的免疫系统攻击肝细胞来帮助肝细胞癌的发展，其中一些肝细胞被病毒感染，而另一些仅仅是旁观者。活化的免疫系统炎症细胞会释放自由基，如活性氧和一氧化氮反应性物质，这反过来又会导致DNA损伤并导致致癌基因突变。活性氧也会在DNA修复部位引起表观遗传改变。

虽然这种持续的损伤循环随后修复可导致修复期间的错误，这反过来导致致癌作用，但这种假设目前更适用于丙型肝炎。慢性丙型肝炎通过肝硬化阶段引起HCC。然而，在慢性乙型肝炎中，病毒基因组与感染细胞的整合可以直接诱导非肝硬化肝脏发展为HCC。或者，重复消耗大量乙醇可具有类似的效果。来自某些曲霉属真菌的毒素-黄曲霉毒素是一种致癌物质，通过在肝脏中积聚来帮助肝细胞的癌变。中国和西非等地区黄曲霉毒素和乙型肝炎发病率的高发率导致这些地区的肝细胞癌发病率相对较高。其他病毒性肝炎例如甲型肝炎没有可能成为慢性感染，因此与HCC无关。

2.风险因素

HCC主要发生在肝硬化患者中，因此危险因素通常包括可能导致肝硬化的慢性肝病的因素。尽管如此，某些风险因素与HCC相关性高得多。例如，虽然估计大量饮酒会导致60-70％的肝硬化，但绝大多数HCC发生于肝硬化，归因于病毒性肝炎（尽管可能存在重叠）。公认的风险因素包括：

慢性病毒性肝炎（估计全球80％的病例）：慢性乙型肝炎（约50％病例），慢性丙型肝炎（约25％病例）

毒素：黄曲霉毒素，酒精滥用（肝硬化的最常见原因），铁超负荷状态（血色素沉着症）；

新陈代谢：非酒精性脂肪性肝炎（肝硬化进展高达20％），2型糖尿病（可能由肥胖辅助）；

先天性疾病：α1-抗胰蛋白酶缺乏症，血友病（虽然在统计学上与HCC的高风险相关，但这是由于与一生中反复输血相关的慢性病毒性肝炎感染所致）

3.诊断

HCC的诊断方法随着医学成像的改进而发展。无症状患者和有肝病症状的患者的评估涉及血液测试和成像评估。虽然历史上需要对肿瘤进行活组织检查以证明诊断，但成像（尤其是MRI）结果可能足以避免组织病理学确认。

筛查

HCC仍然与高死亡率相关，部分与通常在疾病晚期才被诊断出来。与其他癌症一样，如果在疾病过程的早期开始治疗，结果会得到显著改善。因为绝大多数HCC发生在患有某些慢性肝病的人群中，特别是那些患有肝硬化的人群，所以在该人群中通常提倡进行肝脏筛查。随着临床影响的证据可用，具体的筛查指南会不断发展。在美国，最常见的指南是由美国肝病研究协会发布，该协会建议每6个月用超声波筛查肝硬化患者，无论是否测量血液中的肿瘤标志物甲胎蛋白水平（AFP）。尽管不一致可靠，AFP水平升高与活动性HCC疾病相关。在>20时，灵敏度为41-65％，特异性为80-94％。然而，在>200的敏感度为31时，特异性为99％。

在超声检查中，HCC通常表现为小的低回声病灶，边缘不清晰，内部回声粗糙，不规则。当肿瘤生长时，它有时会出现纤维化，脂肪变化和钙化异质性。这种异质性可能与肝硬化和周围的肝实质相似。

影像学

超声，CT扫描和MRI可用于评估肝脏的HCC。在CT和MRI上，HCC可以有三种不同的增长模式：单个大肿瘤，多发肿瘤，具有浸润性生长模式的定义不明确的肿瘤。

病理

在宏观上，肝癌表现为结节性或浸润性肿瘤。结节型可以是单发的（大质量）或多发的（当发展为肝硬化的并发症时）。肿瘤结节呈圆形至椭圆形，灰色或绿色（如果肿瘤产生胆汁），受限良好但未包囊。弥漫型受限制不良并渗入门静脉或肝静脉（很少）。

在显微镜下，肝细胞癌的四种结构和细胞学类型是：纤维板层，假腺体（腺样），多形性（巨细胞）和透明细胞。在分化良好的形式中，肿瘤细胞类似于肝细胞，形成小梁，索和巢，并且可以在细胞质中含有胆色素。在分化差的形式中，恶性上皮细胞是分离的，多形的，间变的和巨大的。由于血管化不良，肿瘤缺乏基质和中央坏死。

分期

由于肝硬化的影响，HCC的预后受到肿瘤分期和肝功能的影响。有多种HCC分期分类可供选择;然而，由于癌的独特性质完全包含影响HCC分类的所有特征，分类系统应包括肿瘤大小和数量，血管侵犯和肝外扩散的存在，肝功能（血清胆红素和血清白蛋白，腹水的存在和门静脉高压症）和患者的一般健康状况（由ECOG分类和症状的存在定义）。在所有可用的分期分类系统中，巴塞罗那诊所肝癌分期分类包含所有上述特征，这种分期分类可用于选择治疗的人。

4.治疗

肝细胞癌的治疗方法因疾病分期，患者耐受手术的可能性以及肝移植的可用性而异：

治疗意图：对于有限的疾病，当癌症局限于肝脏内的一个或多个区域时，手术切除恶性细胞可能是有疗效的。这可以通过切除肝脏的受影响部分（部分肝切除术）或在一些情况下通过整个器官的原位肝移植来完成。

“桥接”意图：对于有资格进行潜在肝移植的有限疾病，该人可以在等待供体器官可用时对部分或全部已知肿瘤进行靶向治疗。

“降级”意图：适用于尚未扩散到肝脏以外的中度晚期疾病，但无法进行治愈性治疗。该人可以通过靶向治疗进行治疗，以减少活动性肿瘤的大小或数量，目标是在治疗后再次符合肝移植的条件。

姑息治疗：对于更晚期的疾病，包括癌症扩散到肝脏以外或不能耐受手术的人，治疗旨在减少疾病症状和最大化生存期。

5.展望

肝细胞癌引起的死亡人数增加是一个越来越令人担忧的问题。希望普遍的HBV疫苗接种，HCV感染的治愈率增加以及监测的改善将减轻这种负担。肝细胞癌是一种复杂疾病，常与肝硬化有关;需要在专业诊所采用多学科方法，以最大限度地影响疾病的进程。在过去10年中，肝细胞癌的临床管理有所改善，特别是对于晚期患者。其他管理领域仍然没有有效的干预措施，例如肝硬化患者的化学预防和手术切除或消融后的辅助治疗。

随着在第3阶段试验中发现有效的系统药物数量持续增长，挑战在于确定全身治疗的顺序，以最大限度地提高临床效益，同时获得最小的毒性效应和成本。在早期阶段，联合治疗和使用系统性药物的前景将在不久的将来形成肝细胞癌的研究计划。