靶向治疗给乳腺癌带来了生存益处

我国首个大规模乳腺癌流行病调查结果表明，60%~70%的乳腺癌患者雌激素或孕激素受体呈阳性，而常规调查显示，约10%～34%的乳腺癌患者其人表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增或受体蛋白高表达。近期研究显示，应用依西美坦治疗方案和曲妥珠单抗三药联合治疗方案，可以为这些患者带来生存等益处。

日前，中国癌症基金会在上海发布了由其发起的中国首个大规模乳腺癌流行病调研项目——"中国乳腺癌流行病学调研项目"的整体调研结果。该调查显示，中国乳腺癌患者接受内分泌治疗和靶向治疗的比例仍较低；而近来的研究显示，内分泌治疗和靶向治疗可以给患者带来较大的利益。

内分泌治疗

中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院乳腺中心主任、国家"十一五"乳腺课题负责人张保宁教授介绍说，调研显示，我国有60%~70%的乳腺癌患者雌激素或孕激素受体呈阳性，大部分患者需要接受内分泌治疗。这是由于雌激素对乳腺癌的生长具有推波助澜的作用，患者通过内分泌治疗，可以降低或阻断雌激素对肿瘤的作用。

一项名为IES031的全球研究（随访91个月）的数据显示：绝经后的激素受体阳性的乳腺癌患者使用他莫昔芬2~3年后，转为使用第三代芳香化酶抑制剂依西美坦，其无病生存期和总生存期分别比持续使用他莫昔芬显著提高18%和14%。这项研究不仅是目前唯一证实芳香化酶抑制剂治疗能延长患者总生存期的大型国际多中心临床研究，而且试验设计最为符合中国乳腺癌发病特点，对我国的乳腺癌治疗具有重要指导意义。此外，研究还显示，依西美坦可显著降低乳腺癌远处复发风险17%，降低对侧乳腺癌发生风险44%，并将乳腺癌总复发风险降低18%。

专家指出，内分泌药物的选择除了根据患者的年龄、病灶部位、手术到复发的间隔时间以及受体测定等因素外，还要根据不同药物的作用机制以及副反应而定。以下几点可供选择内分泌治疗时参考：1.无论是绝经前或绝经后患者，三苯氧胺都是其首选内分泌治疗药物，因为它既经济，效果又好，用药期限一般为5年。5年后，如果为绝经者可再序贯应用芳香化酶抑制剂2～5年，效果更佳。2.对家庭经济状况较好的绝经后患者，建议首选芳香化酶抑制剂，至少应用2～5年。3.绝经前高危患者，如经济情况允许，可首先选择"双德"疗法（即诺雷德和瑞宁得联合应用），效果较三苯氧胺为佳。4.应用三苯氧胺或其他内分泌药物期间，肿瘤复发或转移，或疾病进展，可改用其他类型的内分泌治疗药物。5.孕激素类药物作为二线药物，主要用于晚期乳腺癌且其他内分泌药物治疗失败者，特别适用于有恶病质者。6.内分泌疗法一般在放、化疗结束后序贯用药，通常不采取与放、化疗联合用药。7.某些复发、转移性乳腺癌老年患者，可考虑单独应用内分泌治疗。

靶向治疗

常规调查显示，约10%～34%的乳腺癌患者其人表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增或受体蛋白高表达（HER2+）。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短。曲妥珠单抗是针对HER2的人源化单克隆抗体，已广泛用于HER2+转移性乳腺癌和早期乳腺癌的治疗，并已用于术前新辅助治疗。它改变了HER2+乳腺癌患者的自然疾病进程，延长了患者的生存时间。

教授指出：曲妥珠单抗独特的作用是对HER2阳性病人通过激活人体免疫系统和抑制HER2受体而使肿瘤得到控制。对于早期HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗可提高患者治愈的机会，延长患者生命，目前已成为全球各乳腺癌治疗指南与规范推荐的标准治疗。

目前临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效是否更优？会议介绍，两项Ⅲ期随机对照研究比较了在紫杉类联合曲妥珠单抗的基础上加用卡铂的三药联合方案是否优于两药联合方案。其中一项针对紫杉醇的研究结果显示，三药组的有效率（52%vs36%）和无进展生存期（10.7mvs7.1m）均显著优于两药组。BCIRG007研究却显示，在多西紫杉醇联合曲妥珠单抗的基础上加用卡铂，并不能使疗效进一步提高，但由于三药组的多西紫杉醇剂量小，所以耐受性更好。CHATⅡ期随机对照研究比较了多西紫杉醇单药及多西紫杉醇、卡培他滨分别联合曲妥珠单抗的疗效，结果显示，三药组的肿瘤进展时间（18.6mvs13.6m）和无进展生存期（17.9mvs12.8m）均显著优于两药组。总之，目前的研究显示，含曲妥珠单抗的三药联合较两药联合方案略有优势。

为验证曲妥珠单抗在乳腺癌患者术后治疗中的疗效，四项分别名为HERA(n=5090)、NSABPB-31(n=1960)、NCCTGN9831(n=3046)、BCIRG006(n=3222)的研究一致证实，曲妥珠单抗辅助治疗具有生存获益。

院士强调，由于分子靶向药物的问世，HER2阳性乳腺癌治疗取得了重大突破。但在取得成果的同时，仍需要继续面对新的挑战，特别是在整个综合治疗计划中如何个体化应用单靶点或多靶点药物，最大化治疗益处，如何提高整个疾病管理的效果，值得继续探索。

例如，曲妥珠单抗用于HER2+转移性乳腺癌的一线治疗，并且在疾病进展后继续使用仍有临床价值。其用于HER2+患者的辅助治疗能够延长患者生存期，并且已经开始在新辅助治疗中应用。但仍有一些问题需要解决，如曲妥珠单抗如何与化疗联合以获得最大受益？其与内分泌治疗联合是否具有显著的临床意义？曲妥珠单抗如何与其他靶向治疗联合以获得更好疗效及解决耐药问题？与会的专家们期待，更多的临床试验将能解答这些问题，从而使曲妥珠单抗最大限度地发挥作用。

而最新的RIBBON1研究显示，另一种靶向药物安维汀联合卡培他滨作为不适合接受其他化疗方案（包括紫杉醇类和蒽环类）的转移性乳腺癌患者的一线治疗药物，使患者无疾病进展生存的可能性较单用卡培他滨的患者增加45%，使患者的中位无进展生存期达到8.6个月（单用卡培他滨的女性患者的中位无进展生存期为5.7个月）；使35.4%的女性患者肿瘤大幅缩小（单用卡培他滨的患者的这个比例为23.6%）。这一研究结果显示，安维汀联用卡培他滨可为这些患者提供更多的一线化疗选择，预计这一治疗方案将于今年年底获得欧委会的最终批准。