肺癌靶向药的这6个知识点 你知道吗

对于肺癌患者，尤其是晚期患者，

靶向药相较于化学疗法、放射性疗法，

可以更大程度地延长患者生命，

并且给患者带来的治疗损伤较小。

但是现在肺癌突变的基因很多，

也就意味着“靶点”很多。

面对如此多的“靶点”，

患者常常无所适从，甚至盲目用药。

一、哪些癌症患者最适合靶向治疗？

在治疗的过程中，总是出现下图的情况，为什么？

这得从癌症的本身来说，癌症其实是个基因病，所有的癌症均源自驱动基因突变。

人人体内都有原癌基因，还有抑癌基因。平时，原癌基因和抑癌基因维持着平衡。

原癌基因主管细胞分裂、增殖，人的生长需要它。

抑癌基因负责管束原癌基因过度分裂、增殖。

当这些基因发生突变，原癌基因、抑癌基因失衡，导致细胞癌变。

就像调色板，红色+黄色是橙色（正常细胞），当红色突变成蓝色时，原本的橙色变成了绿色（癌变细胞）

而靶向治疗正是瞄准了癌细胞失控的原因（基因突变），针对这类变异的基因来设计相应治疗药物，将这些基因打回原形，阻止它干坏事，从而达到抑制肿瘤发展的目的。

不过靶向药物虽好，但并非人人有效，因为并不是每一位患者都存在相同的基因突变类型。若患者光听说靶向药物好就盲目使用，而不管自己适不适合，可能会无效或者效果差而延误病情。

二、基因检测——锁定目标的利器

现在肿瘤的靶向治疗有了越来越多的药物可供选择，如同箭在弦上，只待一声令下。然而我们“放矢”需“有的”，我们先要锁定目标。

基因检测就是锁定目标的利器。基因检测可以发现癌细胞的基因突变，通过对突变类型的分析，我们可以确定是否存在可供精确打击的靶位点。

目前市场上有两种检测方案：

1、针对性检测：检测指导靶向药物治疗的基因突变。

满足患者用药诊断需求，相对便宜

检测的目的是为了治疗，仅检测指导靶向药物治疗的基因突变

2、全面检测：同时检测几十甚至上百个癌症相关的基因突变。

满足患者高端诊断需求，一般较贵

基因检测就像考证，证书越多并不能增加入职机会，用人单位往往只要求专业证书，重点在于能力。因此花大价钱检测数十个基因，换来一份沉甸甸的“基因报告”，最后指导靶向药物治疗的还是那几个确诊的基因。

三、针对不同的基因突变，

如何选择合适的靶向药？

1.EGFR

常用靶向药：吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼（AZD9291）、凯美纳、阿法替尼

EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率。

EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。凯美纳也适用于治疗EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her-2突变导致的耐药。

存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼（AZD9291）。

存在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯，达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点，存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。

2.ALK融合

常用靶向药：Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾乐替尼）、Brigatinib（布加替尼）

ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。目前ALK的靶向药物已有三代。

第一代靶向药是克唑替尼，具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾乐替尼）、Brigatinib（布加替尼）。ALK的第三代靶向药物是PF-06463922（还没有正式中文名），该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点，靶向ALK和ROS1。

在入脑能力方面，艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。

3.ROS1融合

常用靶向药：Crizotinib（克唑替尼）

OS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌，ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。

ROS1的获批靶向药物为克唑替尼，之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为19.2个月。但是ROS1突变的患者使用克唑替尼也会耐药。克唑替尼是于2016年获得FDA批准治疗ROS1突变型非小细胞肺癌的，目前，克唑替尼是唯一经FDA批准同时针对ROS1和ALK两种基因的靶向治疗药物。

4.c-MET扩增

常用靶向药：Crizotinib（克唑替尼）

c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%，在肺鳞状细胞癌的频率为1%。c-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5）可能对MET抑制剂有较好的响应率，患者可以尝试使用克唑替尼。

5.BRAF突变

常用靶向药：Dabrafenib（达拉非尼）

肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%，在吸烟的肺腺癌里较为常见。

存在BRAF基因突变的肺癌患者对达拉非尼较为敏感，客观响应率为42%，中位PFS为7.2个月。

6.KRAS突变

直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有

KRAS突变在肺癌里非常常见，肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%。

直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有，思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点，目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。

7.VEGF/VEGFR-2

常用靶向药：

VEGF——贝伐单抗

VEGFR-2——雷莫芦单抗

VEGF

血管内皮生长因子(VEGF)在原发肿瘤的生长、转移肿瘤的形成及血管生长中都起重要作用。在大多数人体肿瘤组织中(包括肺癌)，VEGF的表达大大高于其他正常组织。

贝伐单抗(Avastin，bevacizumab)，商品名：安维汀。美国食品药品监督管理局已经批准作用于VEGF-A的单克隆抗体—贝伐单抗，与标准标准化疗方案联合，一线治疗非小细胞肺腺癌患者。

VEGFR-2

雷莫芦单抗（IMC-1121B，LY3009806），可与VEGFR-2特异性结合，亲和力高。体外实验已经证明雷莫芦单抗可有效对抗原发肿瘤并抑制肿瘤转移。目前尚无可用于非小细胞肺癌治疗的二线抗血管生成药。

对于小细胞肺癌(SCLC)，靶向治疗仍然面临着巨大的挑战，研究人员开展了大量的临床试验，但大部分临床研究均为Ⅱ期研究，尚需开展大规模Ⅲ期临床研究提供更多循证医学依据。此外，目前还没有找到SCLC的有效靶点，所以寻找SCLC的驱动基因从而找到准确的靶点，SCLC的靶向治疗才能得到突破。

8.HER2

常用靶向药：

BIBW2992：Afatinib（阿法替尼）

赫赛汀：Trastuzumab（曲妥珠单抗）

四、靶向药的现状难题

分子靶向治疗虽给肿瘤患者带来希望，但是仍存在一些问题。目前最头疼的问题就是——耐药！所谓耐药，就是前期使用分子靶向药的时候疗效显著，用药一段时间后发现病灶不能被很好地控制了，就好像正当我们不亦乐乎地使用分子靶向药这把有效的“钥匙”的时候，狡猾的肿瘤细胞却换了锁，原来的药物不能控制这位突变的“坏蛋”，导致肿瘤重新肆虐。此时制定新的疗效好且毒性小的方案十分重要，研究者们也在努力寻找耐药产生原因，并开发新药物。

五、靶向药物的副作用

要忌讳两种心态。一种是畏惧如虎，怕的要死，其实很多靶向药物的副作用完全可以耐受，而且只要你对症下药处理副作用，完全不用担心。而另外一种态度是掩耳盗铃，不想面对现实，完全不把副作用当回事。这样的话你会发现靶向药物的副作用在你的纵容之下竟然轻轻松松的将你的身体拖入困境。这也是不可取的。

（建议：当你服用该靶向药的时候，一定要弄清楚它的副作用，然后预先想好应对该副作用的方案，方案不能仅限于一个，至少要准备三个，这样一旦发现副作用，你就可以立马进行扑杀。）

六、靶向药的获得方式

国内购买：部分靶向药已在国内上市，医院和药店凭处方就可以购买到。

正规跨境医疗机构购买：部分海外才有的靶向药，可以找正规的机构，签好服务协议，获取跟国外药厂的联系，直接获得药品资源。

国外自主就医购买：出国就医比较耗费人力物力。该药品为医生处方药品，必须提供医生处方才有购买资格。所以带上你所有的病历报告、基因检测报告等，找好翻译，去当地医院或者诊所医生，问诊后凭处方在当地购药。

私人渠道获得药物：不合法并且没有安全保障。未经药品监督管理部门批准，个人不得私自进口国外生产的药品。而且现在药品造假以淀粉充当药物的情况屡见不鲜，实在是无法保证患者的利益。