治疗肺癌 到底什么样的免疫疗法有效

现在社会上各种乱七八糟的东西都把自己包装成了免疫疗法，给患者带来极大困惑：肺癌治疗中，到底什么样的免疫疗法有效呢？

什么是肺癌的免疫治疗？

对前沿科学家来说，这个问题还没有答案。肿瘤免疫治疗种类繁多，可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类，很多都还在临床试验。

主动免疫治疗，直接作用于患者自身的免疫系统，诱导对抗肿瘤的免疫反应，其特点是可产生免疫记忆，抗肿瘤作用较持久。目前已在国际上广泛使用的免疫检查点抑制剂（PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制剂等），都属于主动免疫治疗。

被动免疫治疗，则作用于肿瘤细胞，被动性的将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞传输给肿瘤患者，以达到治疗肿瘤的目的，但无法调动患者自身的免疫系统进行针对肿瘤的反应。CAR-T属于被动免疫治疗。

但对于患者来说则比较简单，因为只需要关注已经在临床显示有效，而且能使用（买到或参与临床试验）的药物。

从这个角度来看，目前证明有效的肺癌的免疫治疗，就是“免疫检查点抑制剂”（包括PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制剂等）。其它免疫疗法，包括在其它癌种里展现效果的CAR-T等，对肺癌都还没有证明疗效。

目前FDA针对肺癌批准上市的免疫药物有三种，PD-1抑制剂Nivolumab，PD-1抑制剂Pembrolizumab，和PD-L1抑制剂Atezolizumab。

除了它们仨，美国和中国都还有好几个类似的免疫药物正在临床开发，值得关注。

免疫治疗有毒副作用吗？

“是药三分毒”，大家多关注免疫疗法的效果，忽略了它的安全性问题。诚然，免疫疗法的副作用相对比较小，但不代表没有，对于某些患者，可能非常严重。

它能发生在身体各个部位，包括肺炎、结肠炎、肝炎、胰腺炎、皮疹、甲状腺异常等，还包括危险性极高的致死性心肌炎、急性间质性肺炎及急性呼吸窘迫综合征等。在临床试验中，甚至有人因为副作用而去世。

随着免疫疗法的广泛使用，另一个意想不到的副作用开始浮出水面：小部分患者接受免疫治疗后，肿瘤不仅没缩小，还出现了加速进展，肿瘤生长速度达到治疗前的两倍以上！

生物体非常复杂，对免疫疗法的毒副作用才刚刚开始了解。这给医生和患者都敲响了警钟：免疫疗法能帮助很多人，但它不是所有人的救命稻草。

因此，大家不能盲目尝试免疫疗法，必须在有经验医生的指导下使用。对于身体状态不好的患者，年龄大于65岁的患者，要尤其小心，随时监控毒副作用。

免疫治疗也会出现耐药吗？

和靶向疗法和化疗相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效可能具有持久性。

很多人因此误解，免疫疗法不会出现耐药性。

这是不对的。免疫疗法的耐药性也是很大的问题，是研究的最前沿热点。

和靶向药物很类似，免疫治疗的耐药也可以分两大类：

1：原发性耐药。肿瘤对免疫疗法毫无反应，甚至变的更糟糕。这就像没有EGFR突变的肺癌，使用EGFR靶向药物易瑞沙毫无效果。

2：获得性耐药。肿瘤本来响应免疫疗法，但一段时间后，由于肿瘤细胞发生改变，再次躲避免疫系统追杀，出现复发。这就像很多EGFR突变患者使用易瑞沙，开始效果非常好，但1年左右，会由于出现新的T790M突变而耐药。

对抗这两种耐药，策略是不同的。

对原发性耐药，需要研究这些肿瘤免疫逃逸的其它分子机制，实现精准医疗。目前的PD1抑制剂只对小部分患者有效，说明多数肺癌使用别的通路逃脱免疫系统。如果能找到，就能给这些患者带来新的药物。就像当年从一些使用易瑞沙无效的患者中，发现携带另一种ALK基因突变，从而开发了ALK靶向药物，给这些“易瑞沙耐药”患者带来了福音。

对获得性耐药，则需要研究肿瘤在治疗前和治疗后发生了什么变化。肿瘤一开始有响应，说明走对路了，但癌细胞是进化大师，会想方设法改变自己，适用新环境，包括被药物激活的免疫系统。通过了解肿瘤使用了什么别的方法来逃避本来有效的免疫攻击，才能开发出新的药物，或者新的组合疗法。

EGFR突变肺癌患者应该用免疫疗法吗？

目前的答案是：“不推荐”。

根据目前已有的研究数据，无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，免疫治疗在EGFR突变患者中整体效果不佳，ALK突变患者看起来也不理想。

因此，对于EGFR和ALK突变患者，一线治疗目前仍然推荐使用靶向药物。但最终耐药以后如何选择，是使用免疫药物还是化疗，还是二者联合，目前没有定论。

PD-1、PD-L1在肺癌中效果如何？

从目前公布的数据来看，如果不做患者筛选，整体看来，无论是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌，使用免疫疗法后，大约10%-20%患者肿瘤会显著缩小。

从目前公布的数据来看，如果不做患者筛选，整体看来，无论是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌，使用免疫疗法后，大约10%-20%患者肿瘤会显著缩小。

客观缓解率：患者中肿瘤缩小30%及以上的比例，可以简单理解为“肿瘤显著缩小患者比例”。

由于10%-20%的客观缓解率不够高，因此科学家一直在寻找“生物标志物”，来预测哪些患者更可能从免疫疗法中受益，目前有一些初步进展。

比如，整体来说，如果肿瘤组织的PD-L1蛋白表达越高，客观缓解率就会越高。

在一项临床试验中，如果一位患者超过50%肿瘤细胞都表达PD-L1，那么他/她有接近50%机会肿瘤缩小。对于这些患者，免疫疗法从各方面都明显强于化疗。

最近还发现，如果癌细胞的肿瘤突变负荷(TMB)高（DNA突变数量多），那么免疫疗法效果更好。

比如，在对化疗耐药的小细胞肺癌中，Nivolumab的整体客观缓解率是11%，但是如果是肿瘤突变负荷高的患者，那么客观缓解率是21%，几乎翻了一倍。

这还没完，如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制剂ipilimumab，那么在肿瘤突变负荷高的小细胞肺癌患者里，客观缓解率会高达46%，又翻了一倍！

有证据显示，如果PD-L1表达量和肿瘤突变负荷（TMB）这两个生物标志物都高，那么响应免疫疗法的可能性还会进一步提高。

总之，免疫治疗作为新兴疗法，在肺癌临床实践中还有很多“未解之谜”。希望随着免疫治疗相关研究的不断开展，数据的不断丰满，大家能一起解开更多谜题。