抗癌药物的判定标准：临床获益还是统计差异？

随着临床试验数据报道的增加，抗癌药物层出不穷。我们该如何评价一种新的抗癌药物的疗效？近期，一项应用欧洲医学肿瘤学学会临床获益量表（ESMO-MCBS）分析了当代二百余项随机对照试验的研究结果显示，这些具有统计学优势的治疗方法只有15%能够真正给患者带来有意义的临床获益。

抗癌药物的评估应否应该考虑到临床获益，而不是仅仅靠统计学上的优势？这样一个新的标准“意义”，是否应该应用在癌症治疗中？

基于以上这些问题，一项研究回顾了近5年（2011-2015）涵盖4种实体瘤的随机临床试验（RTC），分析了这些RCTs是否达到了临床获益的阈值。涵盖的肿瘤类型包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌及胰腺癌。共纳入277项RCTs。研究者提取了这些RCTs的数据并应用欧洲医学肿瘤学学会临床获益量表（ESMO-MCBS）进行分析，以明确这些RCTs的结果是否达到了ESMO-MCBS所规定的临床获益。

结果显示纳入的277项RCTs中乳腺癌占40%、非小细胞肺癌占31%、结直肠癌占22%、胰腺癌占6%。平均样本量532。83%接受了企业赞助。有138（50%）项研究中试验组在统计学上优于对照组。而这其中只有31%（43/138）达到了ESMO-MCBS的临床获益阈值。与以姑息治疗为目的的RCTs相比，以根治为治疗目的的RCTs更易达到临床获益阈值［61%（19/31）vs.22%(24/107),p<0.001］。

ESMO-MCBS量表是近日发布的，其目的以量化的方法来评判“有意义的临床获益”。“研究显示在138项显示有统计学意义的RCT中，只有43项（31%）符合ESMO-MCBS的临床获益阈值。”作者ChristopherBooth，临床博士，加拿大安大略女王大学肿瘤专家和研究员说。“因此，总体而言，只有15%（43/277）的RTC其结果具有临床获益的意义。”

接受采访时，ChristopherBooth医生说：“我认为我们的工作最大的意义是发现了在当代有关抗肿瘤治疗的随机对照试验中，只有15%是真正意义上的找到了对患者有获益的新的治疗方法。”一位没有参加该研究的肿瘤学家认为肿瘤学研究应该有更高的目标。

该研究评论人，波特兰大学俄勒冈健康科学医学肿瘤学家VinayPrasad博士说：“我们必须努力提高我们的临床试验及药物，我们需要更有意义的获益而不是获益的临界值。我们的患者应该得到更多。”

他补充道：“如果抗肿瘤药物可以延长生存一两个月，但伴随着毒性的增加及高昂的价格，那么这种药物是没有临床获益意义的。”

“目前最大的问题是，如何更好的设计随机对照试验。”作者解释说。“不足三分之一的试验（31%[70/226]）在试验设计时要求检测“效应量”，这样可以满足ESMO-MCBS的阈值要求。”

效应量是指试验中两组差异的大小。而另一方面，P值可以显示两组的差异是否存在，但不能表明差异的大小。Booth博士反问道：“P=0.049与P=0.052真的有什么不同吗？”“统计学差异不能表达出患者在癌症治疗中获益的程度。”他总结说。

研究中，83%的RCT是由企业赞助的，也没有以效应量为研究目标。“我们的数据显示目前大多数“大型临床试验”的设计中对效应量的检查非常小，很多项目根本不考虑‘临床意义’。”作者写道。

“一些试验只着眼于监管机构批准所带来的经济利益。监管机构批准一种新的治疗方式也是以“阈值”为标准的，这至少从某些程度上影响了当代RCT的设计。”作者说道。“这并不意味着RCTs没有意义，虽然获益较小，但是大型临床试验通过检测更大的效应量可以比预期达到有意义的临床获益，因为RCTs纳入患者数越来越多，规模越来越大。”作者强调。

研究中，试验的中位患者数量达到532位。作者指出，样本量是最近近十年才稳步增加的。在他们的另一项研究中，报道了癌症药物试验样本量在1970–1980s为100，90年代为446，2005–2009年间为722。

早期研究中还存在另外一个问题就是研究者们对于“获益”的解释存在差异。ESMO不是唯一寻求提升癌症药物研究价值方法的组织。美国临床肿瘤学会（ASCO）也提出了一个临床效益阈值的方法来评价临床获益——ASCO-VF。

ESMO-MCBS旨在恰当的利用有限的公共及个人资源，选择适当的具有成本效益的可负担的癌症治疗。而ASCO-VF的目的则是帮助患者在临床获益和成本等方面做出决策。最近ASCO和ESMO指南在对“有意义的临床获益”方面达到了共识，就像我们过去几十年对P值的认识一样。

如果监管机构批准某种药物是基于临床价值而不是统计学数值会怎样？这会的肿瘤学实践带来哪些影响？

“如果我们要求药物必须具有临床获益，不仅实践会不同，就连药物的研发过程也会从头来过。”Prasad医生说。“企业将不再因利益的驱使去过度追求统计学差异，取而代之，我们将看到较少的临床试验，但是测试的药物可能会更有效的改善预后、结果更具有意义。”

这有可能导致被批准的药物减少，但是“类似安维汀的试验会减少很多。”“我们可以重点放在最好的药物上，我们依然可以得到伊马替尼、利妥昔单抗和赫赛汀。”

“我认为最佳的体系应该涵盖可以改善患者临床获益终点指标（总生存期、生活质量）的治疗方式以及有良好临床试验数据支持的治疗方式。”Booth博士说。“临床获益的幅度必须包括在癌症药物的评价中。”他总结道。“肿瘤医生、行政人员、商家都需要仔细考虑新的抗癌药物所带来的获益幅度，而不是简单的将昂贵的、有潜在毒性的新药提供给患者，难以使他们真正获益。”