临床必读笔记：结直肠癌肝转移

概况

1.结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，据WHO2012年数据，结直肠癌发病率居男性恶性肿瘤的第3位，居女性恶性肿瘤的第2位。结直肠癌肝转移极为常见，在初次确诊时已有20%~25%患者伴有肝转移；在原发灶根治切除术后，异时性肝转移发生率达30%左右，即在结直肠癌过程中有约50%的患者最终发生肝转移。

2.国际上将结直肠癌确诊时同时发现的或在结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移定义为同时性肝转移（synchronousmetastases）；结直肠癌根治术后6个月后发生的肝转移，称为异时性肝转移（metachronousmetastases）（传统标准）。

3.结直肠癌肝转移新概念，同时性肝转移仅指那些在肠道原发瘤诊断的同时或之前发现的转移瘤；其他所有在原发瘤诊断之后发现的转移瘤均称异时性转移，不论时间长短。距离原发瘤诊断时间隔超过12个月的异时性转移瘤称为近期异时性转移；反之称为远期异时性转移。近期异时性转移危险度相对较高，预后不良。

4.2015年ESMO结直肠癌诊疗指南首次将「寡转移」的概念引出，用来描述结直肠癌肝/肺转移。其治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态；治疗的核心原则是在全身治疗有效的基础上更要强调局部治疗；关键是放疗、手术和射频消融等局部治疗，同时兼顾预防远处转移。

5.寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态，他是介于局限于原发瘤和广泛性转移瘤之间、生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发肿瘤只引起少数局部的继发转移瘤，数目通常≤5个，代表潜在可治愈的状态。

结直肠癌的诊断

1.直肠癌首选检查方法：盆腔MRI平扫+增强；备选检查方法：盆腔CT平扫+增强/直肠腔内超声（ERUS）。

2.结肠癌首选检查方法：腹部、盆腔CT平扫+增强；备选检查方法：腹部、盆腔平扫+增强。

3.肝转移灶的首选检查方法：上腹部MRI（或CT）平扫加增强；备选检查方法肝、胆、胰、脾常规超声+肝脏超声造影。

4.直肠癌部位指肿瘤下缘与肛缘距离、上缘与腹膜返折的关系。下段：据肛缘<5cm；中段：据肛缘5~10cm；上段：据肛缘>10cm，超过腹膜返折。（MRI评估）

5.环周切缘（MRF）阳性指征：肿瘤外缘（或转移淋巴结、癌结节、肠壁外血管侵犯）与直肠系膜筋膜≤1mm。（MRI评估）

结直肠癌的治疗

1.单个肝转移灶且<2cm；无手术禁忌，无围手术期化疗指征；原发灶已经切除或容易切除，推荐直接手术，术后给予辅助化疗。推荐术后辅助化疗期限为6个月，方案可选mFOLFOX612疗程或CapeOX8疗程，但目前尚无循证医学证据；不推荐辅助治疗中加用靶向药物；不推荐含CPT-11的方案作为辅助治疗方案。

2.转移灶>3个；最大径≥5cm；转移瘤出现距离原发灶切除时间<12个月；原发灶伴有淋巴结转移；CEA>200ng/ml。只要具备任何一项标准，推荐围手术期化疗。方案可选mFOLFOX6或CapeOX；若患者原发病灶辅助化疗结束后12个月内出现肝转移或外周神经毒性未完全缓解，可考虑FOLFIRI方案（尚无循证医学证据）；暂不推荐使用靶向治疗。

3.术前新辅助疗程一般不超过2~3个月；避免发生影像学CR；术后辅助化疗使用新辅助有效的方案；围手术期化疗总疗程为6个月（双周方案12个疗程，3周方案8个疗程）。

4.局部进展期直肠癌，临床分期为cT3-4和/或cN（+）；MRI测量肿瘤浸润系膜深度>5mm或CRM（+）推荐新辅助放化疗。新辅助放疗可选用3D-CRT或IMRT技术，DT45~50Gy；分次DT1.8~2,0Gy；或5Gy×5次，在化疗间歇期进行。

5.新辅助同期放化疗方案：放疗期间同步采用氟尿嘧啶或卡培他滨为基础的化疗或参加临床研究。

6.对于多发、位置较深、直径<3cm的转移瘤可联合术中消融，即可提高根治切除率，也可降低术后并发症风险。肿瘤位于肝实质内，直径<3cm，消融治疗可达到根治效果；不推荐对直径>5cm以上的肿瘤采用消融治疗。

7.潜在可切除肿瘤的转化性化疗方案首选FOLFIRI/FOLFOX+C225（RAS野生型），或FOLFOXIRI±贝伐单抗，或临床研究；其次可选择FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗。若患者身体条件许可的情况下，采用有效率高的化疗方案。

8.转化治疗开始后2个月内应重新评估可切除性，如果不能切除，则继续化疗；每2个月再次评估，一旦可以手术立即手术切除。术后化疗，使用转化化疗有效方案，围手术期化疗总疗程为6个月（双周方案12个疗程，3周方案8个疗程）。

9.如果转化治疗中使用了贝伐单抗，那么最后一次贝伐单抗治疗结束和手术的间隔最少6周，术后6~8周方可再次使用贝伐单抗。

10.转化治疗6个月后肝转移瘤依然无法切除，则进入姑息治疗。

11.对于不可切除的肝转移患者以全身化疗为主要治疗手段。若能耐受高强度化疗且肿瘤负荷较大者：推荐使用高有效率的方案，尽可能最大限度地迅速缩小肿瘤，缓解症状，推荐优先使用FOLFIRI/FOLFOX+C225（RAS野生型），或FOLFOXIRI±贝伐单抗。

12.肿瘤负荷不大、无临床症状的不可切除肝转移者，优先使用FOLFIRI/FOLFOX/CapeOx±贝伐单抗或C225（RAS基因野生型）等作为初始治疗方案。对于不能耐受的患者可选择静脉输注5-Fu/LV或卡培他滨±贝伐单抗。

13.经治疗后肿瘤达到PR或者SD，但仍无法切除或者出现不可耐受的不良反应，可给予维持治疗。

14.围手术期化疗对于手术与化疗的最佳顺序，目前仍有争议。但目前倾向新辅助化疗+术后辅助化疗的模式。

15.贝伐单抗联合化疗能否用于可切除的肝转移瘤的围手术期化疗，目前尚无直接的循证医学证据。

16.NEWEPOC试验证实对于可切除肝转移的围手术期治疗，C225联合靶向没有任何获益，该临床试验被提前终止，因此不推荐靶向药物用于可切除肝转移的新辅助治疗。

17.术前评估注意患者化疗后肝损伤，如奥沙利铂引起肝血窦阻塞（蓝肝综合征），伊立替康可导致脂肪性肝炎（黄肝综合征）。

18.原发灶无症状，转移瘤不可切除的结直肠癌，原发瘤是否切除的价值取决于两点：

（1）原发瘤切除后能否为后续化疗提供更好的安全性，从目前结果来看，这一点是没有必要的，原发瘤不切除不影响后续治疗的开展；

（2）原发灶切除能否带来额外的获益尚存争议。