肝脏是结肠癌最常见的转移部位,发生率高达50%,同时结肠癌肝转移(colorectalcancerlivermetastasis,CRCLM)也是结肠癌死亡的主要原因,未经治疗的CRCLM患者5年生存率接近于0%。因此肝转移是直接影响结肠癌总体预后的关键因素,其治疗手段分为:手术治疗和非手术治疗,后者包括:全身化疗、经肝动脉化疗、经肝动脉灌注化疗栓塞、靶向药物等,目前手术是治疗CRCLM首选的手段,遗憾的是初诊时大约80%属于不可切除。
目前多数学者认为,结肠癌发生肝转移的概率高与结肠血液通过门静脉进入肝脏有密切关系。原位结肠肿瘤细胞由粘膜向粘膜下增殖生长,侵入肌层及血管,突破血管基底膜后进入循环系统,循环系统中未被清除的肿瘤细胞(即循环肿瘤细胞,CTCs)经过迁移、粘附、相互聚集形成微小癌栓,这种微小癌栓通过结肠小静脉、门静脉进入肝脏并种植于肝脏,从而发生了肝转移。
目前可切除的CRCLM患者总体5年生存率已达37%~58%。但临床能获得手术切除机会的患者仅占10%~20%,更多的患者需要考虑非手术治疗。静脉全身化疗和TACE是目前最常用的非手术疗法。随着奥沙利铂、伊立替康和希罗达等新型抗肿瘤药物在临床的广泛应用,静脉全身化疗对结肠癌肝转移灶的疗效明显提高。Goldberg等通过一项国际多中心研究发现含奥沙利铂的FOLFOX4方案、伊立替康的FOLFIRI方案的总体有效率为45%和31%。
因此NCCN指南将FOLFOX4方案作为晚期结肠癌的一线化疗方案。TACE起初用于原发性肝癌的治疗,近年文献报道对某些CRCLM患者行TACE治疗同样有效。国内陈颢等运用多因素回归分析对152例CRCLM患者预后危险因素分析,发现TACE是影响预后的主要因素之一。Vogl等报道TACE术后40%肿瘤明显缩小,24%肿瘤停止生长。Barber等的一项Meta分析显示TACE的肿瘤缓解率达41%。其理论基础可能为:CRCLM血供由肝固有动脉和门静脉组成,目前认为结肠癌细胞或癌栓经门静脉进入肝窦内,并粘附于肝窦内形成微小转移灶,转移灶多位于门静脉、肝静脉的循环路径中。Conway等报道当肿瘤结节超过1cm时,才开始有肝动脉参与供血,肿瘤结节从2mm增大至10mm过程中门静脉血流逐渐减少而肝动脉血流不断增加。
有研究表明CRCLM的血供22.4%由肝动脉供血,17.8%由门静脉供血,57.8%为双重供血。肝动脉置管化疗栓塞具有良好的临床疗效,绝大部分化疗药物进入肿瘤靶血管时,其药代动力学分布Ⅰ、Ⅱ相与静脉全身化疗时差异较大。肝动脉置管化疗栓塞时其肿瘤靶血管内药物浓度为全身最高,且不易受药物的脂溶性和蛋白结合性影响,同时靶器官药物的Ⅱ相分布亦较全身静脉给药方式多。同时微导管在肿瘤供血动脉内,使血流量减慢,延长了化疗药物与肿瘤细胞的接触时间,可使肿瘤组织内的化疗药物在较长时间内保持较高浓度。动物实验表明,以小剂量5-FU(5mg/Kg)24小时匀速肝动脉灌注时(因5-FU半衰期较短10~20分钟,故需缓慢持续给药,以增加疗效),肝静脉和外周静脉血中测不到5-FU,药物几乎完全被肝脏提取和代谢,其他组织的药物接受量明显减少,相应药物副作用明显减低。同时奥沙利铂是浓度依赖型化疗药物,随药物局部浓度的增加,杀伤癌细胞的数量呈对数级增加。化疗结束时予碘油局部栓塞肿瘤供血动脉,使其血管闭塞,促进肿瘤细胞进一步坏死、调亡。
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