6大“黑手党”是导致肺癌的致病因素

流行病学（epidemiology）是研究特定人群中疾病、健康状况的分布及其决定因素，并研究防治疾病及促进健康的策略和措施的科学，是预防医学的一个重要组成部分，是预防医学的基础。

本文主要探讨肺癌的流行病学，以美国的研究数据为依托，展示研究颇为详尽的吸烟因素以及易被忽视的包括家族史和敏感性基因等其他致病因素。

一.全球肺癌流行情况

在全世界范围内，肺癌是男性癌症死亡的首因，是女性癌症死亡的第二位因素，排在乳腺癌之后。

据全球2012年的癌症统计数据：

全世界约58%的肺癌新发病例发生在欠发达国家，欧洲中部和东部以及亚洲东部地区男性肺癌发病率较高，非洲中部和西部地区男性肺癌发病率较低；

女性肺癌发病率较低，各地区间差距较小，北美、北欧地区女性肺癌发病率最高，非洲中部和西部地区最低。

世界上男性肺癌发病和死亡的世标率分别为34.2/10万、30.0/10万，在女性中为13.6/10万和11.1/10万。

二.中国肺癌流行情况

据全国肿瘤登记中心的数据统计：

2013年全国估计肺癌新发病例约73.28万例，占全部恶性肿瘤新发病例的19.90%，位居恶性肿瘤发病第一位。粗发病率和世标率分别为53.86/10万、36.09/10万。

按性别统计，肺癌在男性的发病显著高于女性，男性肺癌发病率70.10/10万，为女性肺癌发病率水平36.78/10万的1.91倍。

城市地区肺癌发病率54.53/10万，略高于农村地区的53.08/10万，调整年龄结构后，农村地区略高于城市地区。

肺癌年龄别发病率随年龄的增加而增加，在80～84岁组年龄组达到高峰，85岁以后有所下降。男性肺癌发病率普遍高于女性。

三.致病因素

吸烟

在1964年，美国公共健康服务部SurgeonGeneral发表了有关探讨肺癌和健康的里程碑式研究。报告详细的阐述了肺癌和吸烟之间的关系，指出男性吸烟者较之男性非吸烟者罹患肺癌的概率平均要提高9到10倍，且该指标在吸烟量大的群体中更为明显。

在这篇报告问世之前的1955年，美国有三分之二成年男性和三分之一的成年女性具有吸烟习惯。在这篇报告发表后的50年间，截止至2014年，全美的吸烟率得到了有效的控制。

在2010年，在美国有19.3%的成年人吸烟，吸烟的下降幅度在不同人种中有所不同。

当前吸烟在男性群体（21.2%）中较之女性群体（17.5%）更为流行。

在不同种族中，美国本土地区和阿拉斯加的土著人口吸烟率最高（26.6%），亚洲裔吸烟率最低（9.3%）。

年龄也与吸烟情况具有一定的相关性。相较于18-44岁的人群中21.5%的吸烟率，在75岁以上人群中的吸烟率只有5.1%。

吸烟在贫困线以下的人群（28.4%）和低学历人群（27.1）中更为普遍。

地域之间也具有一定的差异，在美国中西部（28.1%）和南部（21.0%）的吸烟率高于北部（17.4%）和西部（15.9%）。

虽然肺癌与个人吸烟情况高度相关，但是在非吸烟人群中，二手烟或者被称为无意识吸烟或香烟环境（ETS）也被认为是导致肺癌的不可忽视的因素之一。

在1986年，SurgeonGeneral发表了有关二手烟化学成分的研究报告，报告指出二手烟的化学成分和吸烟者所接受的化学环境具有高度的一致性。这篇报告指出ETS暴露和非吸烟人群的肺癌发病率具有相关性。

多项流行病学研究也证实了ETS和肺癌发病率之间的相关性，虽然这种相关性较之直接吸烟弱，但这并不出人意料，因为ETS暴露的统计的规范性较之直接吸烟差，也很难对每日被动吸烟的剂量做出标准化的评估。虽然对于ETS暴露的统计还存在一些问题，但是已有数据已经足够说明ETS暴露和肺癌之间的相关性。

一项具有35例对照组和5队列的研究显示，暴露于配偶ETS环境下的妇女较之配偶不吸烟的妇女肺癌发病率要高1.2倍。由于在男性中个人吸烟更为普遍，所以在男性中的ETS暴露分析统计还存在较大困难。

有关于工作环境的ETS分析，有一项囊括有22种不同工作环境的报告显示，ETS能够提高24%的肺癌的发病率。而随着暴露时间的延长，无论暴露地点在家庭还是工作场所，罹患肺癌的发病率都随之升高。

对于其它吸食烟草的方法，如烟斗或雪茄等也于肺癌的发病率密切相关。

来自于美国癌症社会学防控中心的两项队列研究提供男性采用不同吸烟方式引发肺癌的风险评估方式，研究结果不包含女性的原因是因为女性很少使用这些方式吸烟。当前采用或曾经采用烟斗方式吸食烟草的男性（不包括同时也采用传统方式吸食烟草的男性），相对于不吸烟者（包括传统吸烟方式）罹患肺癌的风险提高了5倍。在相同的队列研究中也发现，当前或曾经吸食过雪茄的男性群体相较于不吸烟的男性具有相同的肿瘤致死率。

在一项欧洲的包括有102395例患者的队列研究中，烟斗和雪茄所引发的肺癌风险相较于非吸烟人群的风险较低。然而这些报告中都显示，烟斗或雪茄相较于传统吸烟更为安全，但是其中的低风险很可能是由于每次吸烟总量的减少或这些产品造成的每次摄入量的降低。

肺癌的另一项潜在性风险来自于水烟袋（水烟斗）的应用。研究数据显示水烟袋的应用相较于传统的吸烟方式并未减少尼古丁的摄入，并且使一氧化碳结合蛋白的含量提高了3.75倍，并提高了56倍的香烟摄入量。水烟袋能够提升烟草产品的多种味觉体验，但是其造成的潜在隐患还未被查明。有研究显示，水烟袋在美国的大学生中更为流行，过去几年内的流行程度从22%提升到了40%，而且在水烟袋中更容易混入大麻。

最后，电子香烟（e-香烟）或蒸汽香烟近些年也作为尼古丁摄入的替代产品出现，目前对于该类产品还鲜有研究。在未来对于不同途径的吸烟方式诱发肺癌风险的进一步更为综合的研究是必要的，包括在各种途径下的尼古丁、烟草和大麻的暴露研究。

环境暴露

相较于吸烟，在美国由常规环境和工作环境造成的肺癌占比相对较低，但是在非吸烟肺癌人群中致病比率显著高达10-15%，很可能是由于暴露环境中也存在有被动吸烟的协同的可能。尽管有很多方式能够对环境中的肺癌致病因素进行检测，但大多无法量化，因而治病证据还不完善。

在下文中我们将讨论包括氡、空气污染、石棉、柴油尾气和原子辐射等多种暴露物与肺癌之间的关系。

在有关于地下矿井的研究（1920s）中，氡被普遍认为是造成肺癌的第一致病因素。氡作为一种惰性气体主要产生于由镭到铀的衰变过程（存在于岩石和空气），并在室内空气中常见的污染物。

一项欧洲的囊括有13组志愿者的队列研究显示，氡能够造成肺癌发病率的提高，且具有明显的剂量依赖性关系，该效应和吸烟具有协同，能够将致病风险提高25倍以上。一项由7个北美机构出具的4000例病例组和5000例对照组的双盲研究分析也获得了类似的结果。预测数据称在美国由于氡暴露引起的肺癌病例数每年将新增20000例。由于氡无色无味，很多人无法意识到这一常见风险。因此在2010年，由美国的10个州的政府提议的《环境保护意见》中，提到了提高对于氡的防范意识，减少其暴露量。

氡和ETS一样被认为是一种室内空气污染物，也有其他的室内污染成分与肺癌相关。尤其是经由烹饪或取暖产生的煤烟。

一个25组的研究，包括10000个实验病例和13000个对照病例的研究发现了煤烟和肺癌的强相关性，其中最为显著的案例发生在中国。多组中国区妇女的报告显示，高温厨房油烟能够增加肺癌患病风险。煤炭燃烧，厨房油烟和ETS暴露在这个群体中的肺癌发病率中具有重要地位。

在室外，长时间的PM2.5环境污染被认为是肺癌发病的又一个潜在因素，其队列研究通常借助于空气检测网络。这些研究显示PM2.5的增加能够引起长期处于该污染环境下的人群肺癌患病风险的提高。这些因素的相关性很弱，且通常和吸烟等其它因素共同作用。除了上述因素之外，空气污染本身也是肺癌和其他肺部病变领域一个值得关注和持续研究的问题。

另一个研究完备的肺癌致病环境因素是石棉。石棉是一种自然产生的石棉矿物纤维，在工业中广泛使用。石棉暴露与肺部肿瘤和间皮瘤相关，在美国每年能导致10000人死亡。石棉诱发的肺部病理效应具有剂量依赖性，且与摄入纤维的形态和数量相关，石棉和吸烟也存在协同致癌效应，以上研究突出了戒烟和石棉环境下劳动保护的重要性。

有关于肺癌发病风险和柴油暴露之间的相关研究数据还不完善，有一项11组的混合研究数据称柴油暴露能够增加大约30%的肺癌发病风险，且诱发效应具有剂量依赖趋势。

最近有一篇多种暴露量研究方式的综述提出虽然在柴油尾气中能够检测到烟草中的化学成分，但基于目前的研究结果提出论断还为时过早。除此之外，生活在贫困地区的数十万人在他们的一生中均暴露于不同浓度下的柴油尾气中，但是目前还没有关于低剂量长期柴油尾气暴露的相关研究。

最近，原子辐射作为一种新发现的能够提升肺癌发病风险的致病因素得到了人们的关注。有研究显示在广岛和长崎的原子弹幸存者中，肺癌（以及其它实体瘤）的发病率有所提高，发病率提高具有剂量依赖性。

单次、高强度的辐射与低强度的可能来源于X-射线和计算机断层扫描（CT）的日常辐射所产生的效果不同。重复CT对一个人所产生的风险非常有限，且低强度的多次CT只会出现在肺癌筛查的标准规范中，相对于其所带来的益处，这种风险是可以接受的。

肺癌家族史

流行病学结果显示在排除了家庭群体性吸烟及其他患病风险之后，家族病史被认为和肺癌相关。

肺癌的家族遗传最早在50年前被Tokuhata和Lilienfeld提出。通过对270例对照组和270例实验组的配对研究，他们发现在吸烟群体中具有肺癌遗传史的人群相对于不具有遗传史的人群罹患肺癌的概率要高出2.0到2.5倍，相似的实验结论在非吸烟组也得到体现。家族遗传史的不吸烟人群相较于没有家族遗传史的不吸烟人群具有更高的肺癌患病风险。这项研究最初是要探究年龄、吸烟状态和与肺癌家族遗传史的关系，但是，吸烟总量和吸烟时长并未在研究中有所体现。

关于肺癌家族遗传史的研究还有很多，其中最精彩的报告统计了具有家族史的病例数和每个病例的患病风险试图证明吸烟不是肺癌的直接驱动因素。一项在南路易斯安那州的调查显示，在波士顿、底特律和冰岛的一些家族更易于罹患肺癌，其致病能力甚至排在年龄、性别、吸烟史、工作环境和GOPD历史之前。这项研究显示，在排除了吸烟强度和时长、性别、吸烟状态和种族等因素之外，具有肺癌直系亲属的人群患病几率要高2-4倍。

上述的研究通过拟合、混合、对比等方式描绘了一副肺癌研究的长卷。一项具有28组，17队列的对比研究显示家族遗传史能够提高肺癌患病风险两倍。国际肺癌联合会在排除了吸烟及其它潜在致病因素后，通过一项具有24000例的实验组和23000例的对照组发现，具有家族遗传史的人群罹患肺癌的几率要比其他人群高1.5倍，而在不吸烟的肺癌家族史人群中提高几率为1.3倍。而在一个家庭中的不同家庭成员之间，从总体上来讲提高几率约为1.6，在白人中为1.5，在非洲裔中为2.1，其中早期发病几率（<50岁）提高了2.0倍。以上研究证实了在排除了群体性吸烟因素后，家族病史是造成肺癌发病的重要原因。

敏感性基因

家族肺癌病史的重要性提示罕见、可稳定遗传的肺癌敏感性基因的存在。除此之外，在吸烟者群体中不同吸烟者之间肺癌的发病率也不尽相同：只有10%-15%的吸烟者会最终引发肺癌，在不吸烟人群中也有10%-15%的肺癌患者。其中的原因很可能是由于一种普遍的、遗传稳定性较低的基因突变产生的。

罕见、高显性遗传易感突变截至目前为止，只有一项大型的、以肺癌易感家族为基础的有关于6号染色体上的敏感基因的研究。

在这项研究中，在67%的易感家族中发现简单、低相似性的在染色体6q23-25中155cM（D6S2436）具有最大异质性LOD（HLOD）来源参数2.79。有研究报到在其他的敏感性家族中也存在更高的该位点的（HLODs）异质性：易感家族中具有四位肺癌患者的该位点HLOD值达到3.47，家族中具有五位或更多的肺癌成员的HLOD值达到4.26，有94%的易感家族被报道具有该位点的异质性。在扩大研究中也发现了在6q位点的异质性。

除此之外，即使是在非吸烟人群中，易感基因的携带者相对于其他人群具有更高的肺癌发病风险。虽然在吸烟人群中肺癌患者的比例高于非吸烟人群，但是在携带有易感基因的群体中，吸烟总量与肺癌的发病率并未呈现明显的剂量依赖性。其他的可能相关突变位于1q、8q、9p、12q、5q、14q和16q。

常见的、低显性遗传性的突变早期的研究集中于发现位于代谢、生长因子、生长因子受体、DNA损伤和修复、肿瘤发生和抑制的相关温和低显性基因突变。然而最近，基因超大的病例样本和超过300000个基因指标的全基因组分析研究平台（GWAS）已经建立。与以往的指定基因研究不同，GWAS的结果更为可靠和显著。

肺癌GWAS分析发现的最早的肺癌相关的三个突变均位于染色体15q，该区域存在着一类的毒蕈碱类乙酰胆碱能神经受体，具有CHRNA3、CHRNA5和CHRNA4亚基。在15q25区域内的基因突变能够使肺癌的发病风险提高1.3倍（44.2%的对照组具有rs8034191标志）和1.8倍（纯合子突变病例）。而这一区域也被认为和吸烟行为相关。一项研究显示该区域能够调控吸烟行为，该区域的突变被认为是排在吸烟行为之后肺癌的最强相关因素。通过一项对比研究发现，在肺癌发病组和非发病组，非器质性肺部慢性疾病（COPD）组和无肺部慢性疾病组之间，该区域的多个位点的突变与吸烟的行为及每日吸烟量相关。

慢性非器质性肺部疾病

肺癌和慢性非器质性肺部疾病（COPD）具有相同的致病因素——吸烟，但是相关研究发现在不吸烟人群中，慢性非器质性肺部疾病本身就是肺癌的发病因素之一。即使在非吸烟人群中，COPD确诊人群相对于健康人群被认为具有2到3倍的肺癌发病风险。

在一项对比研究中探讨了慢性非器质性肺部疾病和肺癌的相关性，包括慢性支气管肺炎以及肺气肿与肺癌之间的相关性。在底特律的一项大型的、基于人口学的案例对比研究中发现，伴发有非器质性肺部疾病的肺癌患者大多是吸烟严重的、长期暴露在烟草环境中的、童年时代就具有哮喘的或具有石棉接触史的白人群体。

关于COPD和肺癌之间的关系研究有很多，但是，但是很多研究的病例入组都是依靠于患者的自述或在回访和人群分类中带有偏见。

易感环境

在肺癌的暴露环境发生变化前后，有关于肺癌易感环境的研究受到了不同程度的重视。有关于肺结核（TB）和肺癌之间的相关性研究已经发表多年。在一项具有37例对照病例和4队列的对比研究中，Liang等人发现了TB与肺癌发病之间显著的一致关系，风险预期为1.7，与吸烟一样是一种不可忽视的肺癌致病因素。相似的风险预期在不吸烟人群中也得到了确证，在TB确诊五年之内，肺癌的发病风险最高。

就在最近，在台湾的一项基于人群的队列研究发现，TB确诊阳性的群体中，肺癌的发病风险提高了1.8倍。人源乳头瘤病毒（HPV）的感染也被认为与肺癌的发病风险相关，HPV在肺部肿瘤中存在的范围从0%到100%不等，在不同的地域、历史时期、性别和HPV亚型中存在很大的异质性。这是一个有待于在易感人群中进行更为详细深入研究的领域。

另一项有关肺癌高发风险的研究领域是HIV的感染。随着更加有效地治疗的进行，HIV阳性患者具有更长的生存期且肺癌已经成为了HIV患者一个常见的无需抢救的恶性肿瘤之一。相对于健康人群，在HIV阳性人群中肺癌的发病风险提高了1.5到5倍。

在Hou等人完成的综述中，采用了标准发病比（SIRs）和发病率比例（IRRs）评估了65个组织中不同年龄、性别、吸烟史和感染途径之间的差异。在HIV阳性群体中，在不同的地域的肺癌发病风险SIRs或IRRs为：欧洲1.5-3.4，美国0.7-6.9，非洲5.0。急救风险预期在欧洲为5.4，在美国为2.8-3.0。

很多研究显示，在HIV阳性患者中，在接受了高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）和未接收该疗法治疗的人群中肺癌的发病风险出现了些许的差异。由于在现行体制下的诸多限制，对于HIV阳性患者的持续性观察和在不同种族的感染群体中肺癌发病风险的差异数据还很难获得。