中国科学院昆明动物研究所陈策实课题组经过研究,进一步阐明了KLF5新的调控机制以及二甲双胍抑制三阴乳腺癌干细胞新机制,为临床上二甲双胍治疗三阴性乳腺癌提供了理论依据,为三阴性乳腺癌靶向药物的研发提供了新的靶点。该研究成果发表在《自然》子刊《细胞发现》(CellDiscovery)上。昆明动物所博士生时培果是文章第一作者,昆明动物所研究员陈策实是文章通讯作者。
乳腺癌是女性中发病率最高的一种癌症。尽管预防、诊断以及治疗上都有了极大的提高,但在女性肿瘤死亡率中仍排在前列。目前临床上,乳腺癌根据雌激素受体(ER)、孕激素(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达情况,分成:LuminalA,LuminalB,HER2和三阴性乳腺癌(TripleNegativeBreastCancer,TNBC)等四种亚型,其中三阴性乳腺癌占15%左右。三阴性乳腺癌由于其具有很强的侵袭性和缺少可以靶向的药物,且具有非常高的异质性,是所有乳腺癌类型中预后最差的一种。
肿瘤干细胞也被称作肿瘤起始细胞,是肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的一类细胞群。目前临床上常用的治疗方式对肿瘤干细胞不仅不能起到很好的杀伤效果,反而一定程度上富集了肿瘤干细胞,进而造成耐药和复发。三阴性乳腺癌中富含肿瘤干细胞,因此对三阴性乳腺癌干细胞进行深入研究,发现有效的靶向药物,才能很好地控制三阴性乳腺癌的发生发展。
陈策实课题组经过研究,发现治疗糖尿病的一线用药且毒副作用较小的化合物——二甲双胍可以降低ALDH阳性乳腺癌干细胞群以及抑制微球体形成能力。进一步通过肿瘤干细胞检测金标准,有限稀释体内成瘤实验发现,二甲双胍可以显著降低三阴性乳腺癌细胞在动物体内肿瘤形成和肿瘤增殖能力。说明二甲双胍可以抑制三阴性乳腺癌干细胞。
机制探究上,发现二甲双胍可以显著下调KLF5表达,而过表达KLF5,可以部分挽救二甲双胍对三阴性乳腺癌干细胞的降低。利用有限稀释体内成瘤实验发现,在三阴性乳腺癌细胞系中敲低KLF5可以显著降低体内成瘤,说明二甲双胍部分通过下调KLF5来抑制三阴性乳腺癌干细胞。进一步实验发现,二甲双胍通过抑制PKA活性,进而激活GSK3β,而活化的GSK3β直接磷酸化KLF5,磷酸化的KLF5进而被泛素——蛋白酶体系统降解。在三阴性乳腺癌临床样本中,利用免疫组化染色的方法发现PKA高度活化,p-GSK3β以及KLF5高表达,统计结果揭示PKA活化程度、p-GSK3β表达均与KLF5表达水平呈显著正相关性。
该研究得到国家自然科学基金等项目的支持。
用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌绝经后患者。
健客价: ¥100用于单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降血糖作用,还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用,较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。
健客价: ¥131.用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者,尤其是肥胖者,还可能有减轻体重的作用。 2.对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效。 3.可与磺酰脲类或胰岛素合用以改善血糖控制。
健客价: ¥101.治疗女性复发转移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗,预防复发。
健客价: ¥35绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。
健客价: ¥58主要用于治疗晚期乳腺癌和晚期子宫内膜癌,对肾癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定疗效。并可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质。
健客价: ¥43适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。
健客价: ¥110适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗,适用于结肠癌辅助化疗,适用于结肠直肠癌的化疗、乳腺癌单药化疗或者联合化疗,详见包装内部说明书。
健客价: ¥440适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人,若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应,可考虑使用本品。 适用于绝经后妇女雌激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。
健客价: ¥159用于结肠癌辅助化疗、结直肠癌、乳腺癌联合化疗、乳腺癌单药化疗、胃癌。(详见内包装说明书)
健客价: ¥191适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。适用于绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。适用于曾接受2到3年他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗等。
健客价: ¥665用于胃癌、肠癌、胰腺癌等消化道癌,亦可用于乳腺癌和原发性肝癌。手术前后用药有可能防止癌的复发、扩散和转移。
健客价: ¥12用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降 血糖作用,还可能有減轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用,较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。
健客价: ¥3.5绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。
健客价: ¥721.各型急性白血病,特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病; 2.头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病; 3.乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。
健客价: ¥1181、各型急性白血病,特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病。2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、
健客价: ¥1391、治疗女性复发转移乳腺癌; 2、用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗,预防复发。
健客价: ¥39主要用于治疗晚期乳腺癌和晚期子宫内膜癌,对肾癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定疗效。并可改善晚期癌症者的食欲和恶病质。
健客价: ¥70本品配合饮食和运动治疗,用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。
健客价: ¥146适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。本品可单独用药,也可与磺脲类或胰岛素合用。
健客价: ¥11扶正固本,活血消症。适用于正气虚弱,瘀血阻滞,原发性肝癌不宜手术和化疗者辅助治疗用药,有改善肝区疼痛、腹胀、乏力等症状的作用。在标准的化学药品抗癌治疗的基础上,可用于肺癌、胃肠癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少气懒言、脘腹疼痛或胀闷、纳谷少馨、大便干结或溏泄、或气促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸胁不适等症,改善患者生活质量。
健客价: ¥125用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降 血糖作用,还可能有減轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用,较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治 疗的患者,以减少胰岛素用量。
健客价: ¥6本品可用于月经不调、功能性子宫出血及子宫内膜异位症等。还可用于晚期乳腺癌、子宫内膜癌。
健客价: ¥171)本品首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病,特别是肥胖的2型糖尿病。 2)对于1型或2型糖尿病,本品与胰岛素合用,可增加胰岛素的降血糖作用,减少胰岛素用量,防止低血糖发生。 3)本品也可与磺酰脲类口服降血糖药合用,具协同作用。
健客价: ¥13