第三代TKI奥希替尼的作用及耐药机制

2018-07-28 来源：与瘤伴舞标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：EGFR-TKI是最先被成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一。EGFR在近80%的肿瘤细胞中高表达，与肿瘤细胞的增殖和转移等密切相关。

　肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约占所有癌症死因的三分之一，其中NSCLC占全部肺癌的80%左右。据统计，中国每年新发73万肺癌患者中，约85%属于非小细胞肺癌，约有25%-50%的NSCLC患者存在EGFR突变。

　　EGFR-TKI是最先被成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一。EGFR在近80%的肿瘤细胞中高表达，与肿瘤细胞的增殖和转移等密切相关，EGFR基因发生突变会导致下游细胞信号传导通路异常，发生细胞过度增殖、变异、新生血管生成甚至肿瘤细胞转移。EGFR-TKI通过阻断细胞内受体的ATP结合位点，阻止下游信号的传递而发挥其抑制肿瘤的作用。针对晚期或转移性NSCLC且EGFR突变患者，吉非替尼（易瑞沙）、埃克替尼（凯美纳）和厄洛替尼（特罗凯）是推荐的一线治疗药物（话说肺癌EGFR靶向药），但长期使用会产生获得性耐药，约三分之二的患者会由于T790M突变而产生耐药，即EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸被蛋氨酸所取代（T790M），从而增强了ATP与EGFR-TKI结合域的亲和力，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。

　　从IPASS到Convince的十大临床研究证实一线使用1stTKI的中位PFS为10-12个月，此时第三代tki应孕而生。

　　奥希替尼(AZD9291,Osimertinib)为靶向EGFR激活和抗性(T790M)突变的口服、不可逆、选择性抑制剂，是一种单苯胺基嘧啶小分子，其丙烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C797形成共价结合，从而与特定的EGFR突变形式(L858R，19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆结合。经奥希替尼治疗的患者组织活检发现大部分治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。研究表明，奥希替尼通过以下机制阻断EGFR下游信号途径、抑制肺癌细胞生长：①阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激活；②诱导EGFR突变细胞降解。

　　药效动力学：在临床前实验模型中，对携带EGFR基因突变的肿瘤细胞奥希替尼表现出了明显的抵抗性。其对携带L858R/T790M双突变细胞系EGFR磷酸化抑制作用效价强度(IC50<15nmol/L)，是野生型(IC50:480～1865nmol/L)的近200倍。同样，奥希替尼对携带EGFR基因双突变的异种移植和转基因小鼠模型肿瘤生长产生显著而持续的抑制效果。体外相关试验表明，临床相关浓度的奥希替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。奥希替尼联合其他EGFR-TKI可能会推迟或阻止MET信号关联的耐药性，临床前试验发现奥希替尼联合MEK1/2抑制剂司美替尼(Selumetinib)可以推迟MEK/ERK通路相关的耐药性。