个性化新抗原疫苗引起强烈抗肿瘤反应

Dana-Farber癌症研究所和麻省理工学院广泛研究所的研究已经显示靶向肿瘤细胞上特征性的“新抗原”的个体癌症治疗疫苗可刺激黑素瘤患者的有效，安全和高度特异性的免疫抗肿瘤反应。

研究人员CatherineJ.Wu说，“Nature”在线发表的这项研究提供了原理证明，即针对患者肿瘤定制的个人疫苗可以产生，并在接种疫苗后对患者的肿瘤产生高度特异性的反应。“她是Dana-Farber，BroadInstitute和哈佛医学院的研究员。

科学家说，虽然大多数治疗方法都是基于适合所有药物的药物，但是我们早已认识到癌症中每个患者的肿瘤都是不同的，随着技术的进步，现在可以创建一个适合于针对个体肿瘤的治疗方法。”

研究人员表示，结果需要进一步开发新抗原疫苗，既可单独使用，又可与其他免疫治疗武器如检查点抑制剂组合使用。被称为NeoVax的疫苗促使患者的免疫系统发挥强大的活性，同时引起微不足道的副作用。

报告的第一作者是Dana-Farber的PatrickA.Ott博士，博士，胡志平博士。其他资深作者包括BroadInstitute和Massachusetts总医院的NirHacohen博士，EdwardFritsch博士，前身为Dana-Farber博士，现在位于马萨诸塞州剑桥的NeonTherapeutics，以及BroadInstitute的EricLander博士。

抗原是显示在细胞表面并刺激免疫系统的分子。科学家说，新抗原是细胞表面上的分子，它们是通过存在于癌细胞而不是在正常细胞中的DNA突变产生的，使得新抗原成为免疫治疗癌症的理想靶标。在I期试验中使用的疫苗含有多达20种来自个体患者肿瘤的新抗原。将疫苗施用于患者以训练其免疫系统以识别这些新抗原，目的是刺激免疫系统以破坏显示它们的癌细胞。

虽然其他免疫疗法（如检查点抑制剂药物）也会引发针对癌症新抗原的免疫应答，但它们并不是特异性的。它们还可以诱导针对正常组织抗原的反应，导致免疫系统攻击正常组织并在一部分患者中引起毒性。研究人员发现，个人疫苗引起针对多种肿瘤新生血管的重要T细胞应答，超出了对现有免疫疗法的响应。

将该疫苗给予六名患有黑素瘤的患者，其中肿瘤已经通过手术去除，并被认为是高度复发的风险。接种疫苗在手术后18周的中值开始。在接种后25个月的中位数中，6名患者中的4名未发现癌症复发的迹象。另外两名癌症已经扩散到肺部的患者中，疫苗接种后复发。在这一点上，他们开始用药物彭美罗珠单抗进行治疗，该药物抑制PD-1免疫检查点。根据成像扫描，两名患者均完全解除肿瘤并保持无疾病。

研究结果表明，一种个性化的新抗原疫苗可能会克服癌症治疗中的两大障碍。

一个是肿瘤的异质性-它们由具有各种不同性状的细胞组成，这通常允许癌症逃避靶向具有单一遗传异常的恶性细胞的药物。该疫苗由于含有许多不同于肿瘤的新抗原，靶向肿瘤细胞的多种遗传类型。吴先生补充说，在这方面，新抗原疫苗产生的反应与新一轮联合疗法相似，在治疗通常会对单一药物产生抗药性的癌症方面表现出更大的希望。她说：“我们正在利用免疫系统的自然能力来检测和攻击许多目标抗原，因为它每次都会感染。”

癌症治疗中的第二个障碍就是产生一种免疫反应，这种免疫反应急剧集中在癌细胞上，同时避免了正常的细胞和组织。该报告说，这一目标是通过疫苗实现的，该疫苗似乎具有很少的“脱靶”效应，只导致疫苗注射部位的流感样症状，疲劳，皮疹和刺激。

尽管几十年的努力开发有效的癌症治疗疫苗，但它们大多未能产生有效的抗肿瘤免疫反应。研究作者说，这是因为这些疫苗一般是用与正常细胞上的抗原太相似的肿瘤抗原制成的：结果，身体产生较弱的免疫应答，以避免损害正常细胞，这是一种称为免疫耐受的过程。相比之下，新抗原疫苗是针对每个患者定制的，使用由患者癌症独特的突变产生的抗原，并且仅存在于癌细胞上，从而绕过自然免疫耐受过程。

为了创建疫苗，患者的肿瘤样本和来自患者血液的正常DNA进行全部外显子测序以揭示仅存在于肿瘤遗传程序中的突变。因为DNA中存在一些突变，而是基因没有被制成RNA和蛋白质，所以研究人员使用RNA测序来鉴定导致突变的RNA产生的突变，然后通常将其转化为蛋白质。

由于T细胞只能识别被免疫系统的HLA分子“呈递”给他们的新抗原，所以制备疫苗的关键步骤是使用计算机算法来预测哪些新抗原肽将强烈地结合到HLA分子上被T细胞识别。近年来已经开发了诸如NetMHC的算法，使得选择用于疫苗的HLA结合新抗原肽是可行的。将这个工具应用于六个患者的肿瘤样本，为每个患者的个人疫苗产生了数十种独特的新抗原。

最后，选择的新抗原肽用辅助剂被合成-一种有助于启动免疫应答的生物化学物质混合。然后将疫苗注射到患者的皮肤下，用5次引发剂量接着两次加强剂量的疫苗。

该疫苗旨在从两种T细胞--CD8+杀伤细胞和CD4+辅助细胞产生对新抗原的反应。当该团队监测疫苗对每个患者免疫系统的影响时，他们发现两种T细胞类型确实已被疫苗激活，并且可以识别与HLA分子结合的新抗原。最重要的是，许多T细胞能够直接识别肿瘤细胞，证明该疫苗引发了可以靶向患者肿瘤的肿瘤特异性免疫应答。

“未来的新抗原疫苗试验将招募更多的患有晚期疾病的患者来测试疫苗的功效，利用改进的预测抗原呈递的方法来提高有效新抗原的数量，并检验与检查点封闭和其他免疫治疗剂的协同作用。”科学家说过。“如果在随后的试验中取得成功，个人疫苗有可能适用于任何含有足够数量的新抗原疫苗的癌症。”